Zur Sicherstellung der Wirksamkeit und Qualität von Arzneimitteln schreibt der Gesetzgeber den Arzneimittelherstellern unter anderem die Durchführung von Stabilitätsstudien vor. Gemäß GMP-Leitfaden müssen dabei nicht nur Fertigarzneimittel, sondern auch länger gelagerte Zwischenprodukte auf ihre Stabilität bei der Lagerung unter fest definierten Bedingungen überprüft werden. Mit Hilfe dieser Stabilitätsstudien soll belegt werden, dass die Produkte während der gesamten Dauer der deklarierten Haltbarkeit ihre Spezifikationen unter den Lagerungsbedingungen erfüllen, die ihrer Kennzeichnung entsprechen. Das bedeutet, dass die Produkte ebenso wirksam wie unbedenklich sind, dies gerade auch im Hinblick auf potenzielle Veränderungen in der Zusammensetzung.
Dazu müssen die chemischen, physikalischen und mikrobiologischen Eigenschaften der Produkte, wie z. B. Reinheit, Gehalt und Freisetzungsverhalten, im Zeitverlauf untersucht werden. Den Rahmen – d. h. unter welchen Bedingungen die Probenmuster gelagert, und in welchen zeitlichen Abständen Analysen durchgeführt werden sollen – liefern die Richtlinien der ICH im Kapitel Q1 (Q5C für biotechnologische Produkte).
Tabelle 1: Überblick der Richtlinien für den europäischen,
U.S. amerikanischen und japanischen Raum
| Richtlinien | Dokument | Titel |
|---|---|---|
| ICH | Q1A | Stability Testing of New Drugs and Products |
| Q1B | Photostability Testing of New Drug Substances and Products | |
| Q1C | Stability Testing for New Dosage Forms | |
| Q1D | Bracketing and Matrixing – Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products | |
| Q1E | Evaluation of Stability Data | |
| Q1F | Stability Data – Package for Registration in Climatic Zones III and IV (zurückgezogen) | |
| Q5C | Quality of Biotechnological Products – Stability Testing of Biotechnological / Biological Products | |
| Aide Memoire (ZLG) | 07120102 | Überwachung von Arzneimittelherstellern |
| FDA | 21 CRF §211 | 211.137 Expiration dating |
| 211.166 Stability testing | ||
| 211.170 Reserve samples |
Ein mögliches Studiendesign für die Klimazonen I+II, die in Europa, Japan und den USA vorherrschen, ist in Tabelle 2 abgebildet. Mit den simulierten klimatischen Worst-Case-Bedingungen sollen potenzielle Produktveränderungen ermittelt werden. Dabei können unter anderem
- unerwünschte Abbauprodukte des Wirkstoffs im Arzneimittel auftauchen
- Tabletten mit direktem Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung nachhärten
- die Konservierungseigenschaften von Multidose-Produkten nicht mehr zufriedenstellend sein.
Tabelle 2: Studiendesign nach ICH Q1A für die Klimazonen I + II
| Lagerbedingungen | Bezeichnung | Einlagerungsdauer |
|---|---|---|
| 25°C / 60 % RH | Langzeitprüfung | 36 – 60 Monate |
| 30°C / 65 % RH | Intermediäre Bedingungen | 6 – 12 Monate |
| 40°C / 75 % RH | Beschleunigte Bedingungen | 6 Monate |
Die Studiendesigns werden entsprechend der Zielsetzung angepasst. So wird unterschieden zwischen
- exploratorischen Studien in der Entwicklungsphase eines neuen Arzneimittels oder einer neuen Darreichungsform
- Zulassungsstudien mit sogenannten commitment batches,
- konfirmatorischen Studien bei der Folgeüberwachung auf dem Markt
- In-Use-Stabilitätsstudien nach dem Anbruch von Probenmustern inklusive bestimmungsgemäßer Anwendung
- Transport-Stabilitätsstudien
Jede dieser Prüfungen folgt dabei anderen Zielsetzungen. Bei exploratorischen Studien wird meist nach der passenden Formulierung oder Verpackung gesucht; dazu werden Daten zum Einfluss bestimmter Parameter im Hinblick auf die Stabilität gesammelt. Für die Zulassung und Folgeüberwachung müssen zu festgelegten Zeitpunkten Probenmuster untersucht werden. Dabei ist eine Mindestanzahl an Untersuchungszeitpunkten und Chargen vorgegeben. Zweck des fortlaufenden Stabilitätsprogramms ist es, das Produkt während seiner Haltbarkeitsdauer zu überwachen. Innerhalb dieses Zeitraums wird festgestellt, ob es die Spezifikationen unter den Lagerungsbedingungen erfüllt, die seiner Kennzeichnung entsprechen, und ob dies auch für die gesamte Haltbarkeitsdauer erwartet werden kann. Die In-Use-Stabilitätsprüfung simuliert eine Anbruchstabilität und wird am Ende der Laufzeit durchgeführt.
HHAC stellt für alle erforderlichen Klimabedingungen Einlagerungsmöglichkeiten in qualifizierten Klimaeinrichtungen zur Verfügung. Als besonderes „Schmankerl“ bieten wir auch die Klimaeinlagerung von Betäubungsmitteln in unserem speziell dafür errichteten Wertschutzraum an. Dieser Wertschutzraum ist mit einem Zutrittsbeschränkungssystem ausgerüstet und zudem über ein Alarmsystem direkt mit der örtlichen Polizeidienststelle verbunden. Er erfüllt sämtliche regulatorischen Anforderungen, sodass HHAC bei BtM-Stoffen wie auch -Mengen größtmögliche Flexibilität im Einsatz besitzt.
Unser Labor ist ebenfalls ausgerüstet, um Photostabilitätsprüfungen unter definierten Klimabedingungen und Stresstests unter speziellen Klimabedingungen und Belastungen vorzunehmen.
Für die Bestimmung der Transport-Stabilität werden sogenannte Schaukelstudien (Freeze/Thaw) durchgeführt. Hierbei wird das Produkt abwechselnd bei niedrigeren Temperaturen (bis zu -20°C) und bei höheren Temperaturen (bis zu 40°C) gelagert.
Alle Klimaeinrichtungen zur Lagerung von Prüfmustern werden von einem zentralen elektronischen System überwacht, das bei Fehlfunktionen und Grenzwertüberschreitungen sofort die verantwortlichen Mitarbeiter alarmiert. Diese kümmern die sich dann umgehend um die Behebung der anfallenden Probleme.
Einfacher geht´s nicht – mit dem Rundum-Sorglos-Paket
HHAC unterstützt Sie in allen Aspekten und Phasen der Stabilitätsprüfung (Klimaeinlagerung). Dazu gehören:
- Erstellung des Stabilitätsplans
- Berechnung des Musterbedarfs
- Einlagerung
- Auslagerung zu den definierten Zeiten
- GMP-gemäße Dokumentation, auf Wunsch unter Benutzung der vom Kunden zur Verfügung gestellten Dokumente.
Abbildung 1: Wertschutzraum mit Klimaschränken für unterschiedliche Einlagerungsbedingungen