Bei der Herstellung von Infusionslösungen in der Krankenhausapotheke aus Konzentraten stellt sich dem Krankenhausapotheker immer die Frage nach der Stabilität der Zubereitung.
Informationen zu Inkompatibilitäten zwischen Wirkstoff und Hilfsstoffen oder optimalen pH-Bereichen finden sich in „ASHP® Injectable Drug Information™“, in der „Stabilis-Datenbank“ (Stabilis 4.0), in der Datenbank „STABIL“ der ADKA (STABIL in der ADKA AM-Info-DB – ADKA) oder in den Fachinformationen der Hersteller der Konzentrate oder Pulvern zur Herstellung von Zubereitungen. Auch der „Martindale: The Complete Drug Reference“ enthält Informationen zur Stabilität von pharmazeutischen Zubereitungen.
Einmal festgelegte Verfalldaten, Haltbarkeiten und Stabilitäten gebrauchsfertiger Zubereitungen können sich fortwährend unter Berücksichtigung aktueller Studienergebnisse, Stabilitätsuntersuchungen der Hersteller oder universitärer/institutioneller Arbeitsgruppen ändern.
Der Krankenhausapotheker ist verantwortlich die Haltbarkeit der hergestellten Lösungen auf Grundlage der ihm zur Verfügung stehenden Informationen risikobasiert festzulegen.
Je länger die festgelegte Haltbarkeit, umso geringer ist das Risiko, dass hergestellte Infusionen evtl. ungenutzt verworfen werden müssen. Auch eine lange Aufbrauchfrist der angebrochenen Konzentrate ist von Vorteil. Eine gute Datenlage, die die Haltbarkeit bzw. Aufbrauchfrist belegt, ist daher unabdinglich. Innerhalb der festgelegten Stabilität müssen die in der Tabelle festgelegten Kriterien eingehalten werden.
| Art der Stabilität |
Bedingungen, die während der gesamten Haltbarkeitsdauer des Arzneimittels eingehalten werden |
| Chemikalisch |
Jeder Wirkstoff behält seine chemische Integrität und den angegebenen Gehalt innerhalb der festgelegten Grenzen.
Es entstehen keine Abbauprodukte, die die Sicherheit des Arzneimittels beeinträchtigen. |
| Physikalisch |
Die ursprünglichen physikalischen Eigenschaften – einschließlich Aussehen, Gleichförmigkeit, Freisetzung und Suspendierbarkeit – bleiben erhalten. |
| Mikrobiologisch |
Die Sterilität bzw. die Resistenz gegen mikrobielles Wachstum bleibt entsprechend den festgelegten Anforderungen erhalten. Vorhandene antimikrobielle Wirkstoffe behalten ihre Wirksamkeit innerhalb der angegebenen Grenzen. |
Tabelle: Kriterien für akzeptable Stabilitätsniveaus
Jeder Inhaltsstoff, ob therapeutisch wirksam oder pharmazeutisch notwendig, kann die Stabilität von Arzneimitteln und Darreichungsformen beeinflussen. Zu den wichtigsten Umweltfaktoren, die die Stabilität beeinträchtigen können, gehören ungünstige Temperaturen, Licht, Feuchtigkeit, Sauerstoff und Kohlendioxid. Die Primär- und Sekundär-Verpackung hat ebenfalls großen Einfluss auf die Stabilität.
Zu den wichtigsten Faktoren der Darreichungsform, die die Stabilität von Arzneimitteln beeinflussen, gehören die Partikelgröße (insbesondere bei Emulsionen und Suspensionen), der pH-Wert, die Zusammensetzung des Lösungsmittelsystems (d. h. der Prozentsatz an „freiem“ Wasser und die Gesamtpolarität), die Kompatibilität von Anionen und Kationen, die Ionenstärke der Lösung, das Primärbehältnis, bestimmte chemische Zusätze (z. B. Aromastoffe) sowie die molekulare Bindung und Diffusion von Arzneimitteln und Hilfsstoffen.
In der Darreichungsform führen die folgenden Reaktionen und Wechselwirkungen in der Regel zu einem Verlust des Wirkstoffgehalts, ohne dass dies visuell oder olfaktorisch erkennbar ist:
- Hydrolyse
- Epimerisierung
- Decarboxylierung
- Dehydratisierung
- Oxidation
Bei HHAC Labor Dr. Heusler GmbH werden immer wieder für verschiedene Auftraggeber (z.B. Krankenhausapotheken, Hersteller) Stabilitätsuntersuchungen von Zubereitungen in definierten Verpackungen/Darreichungen durchgeführt. So z.B. zur Stabilität von dem Zytostatikum Pemetrexed in verschiedenen Konzentrationen in 0,9 % Natriumchlorid-Injektionslösung oder in 5% iger Glucose-Lösung unter kontrollierten Bedingungen bei Raumtemperatur oder bei 2-8 °C über 35 Tage.
Im Rahmen dieser Untersuchungen werden mit validierten Methoden Aussehen, Farbe, Klarheit und pH-Wert der Lösung, der Gehalt von Pemexetred und Acetylcystein sowie die verwandten Substanzen bestimmt. Es werden auch sichtbare und nichtsichtbare Partikel untersucht.
Die Ergebnisse werden mit der Spezifikation abgeglichen, so kann eine fundierte Entscheidung über die Haltbarkeit der Lösungen bei verschiedenen Lagerbedingungen getroffen werden.
