Zur regelmäßigen Überprüfung des hauseigenen Qualitätsstandards nimmt HHAC jedes Jahr an verschiedenen Ringversuchen teil. Auch 2020 wurde das analytische Können wieder unter Beweis gestellt. Die erfolgreiche Teilnahme an je 2 Ringversuchen erfolgte mit den Methoden:

  • Potentiometrische Bestimmung des pH-Wertes
  • Halbmikrobestimmung von Wasser
  • Trocknungsverlust
  • Gehalt UV-Vis Spektrophotometrie

Wir unterstützen Sie auch während der Epidemie in vollem Umfang. Über die etablierten risikoreduzierenden Präventivmaßnahmen (Verhaltensleitfaden für Mitarbeiter, Arbeitsplatzgestaltung, Lüftung, Umgang mit Vor-Ort-Kontakten, Dienstreisen und Zusammenkünfte, Kommunikation, …) werden wir in der kommenden Ausgabe unserer Firmenzeitschrift berichten

Unser Redaktionsteam hat sich für diese Magazinausgabe einstimmig für das Schwerpunktthema „Titrationen“ ausgesprochen und dies mit gutem Grund: In den vergangenen Monaten haben sich einige Kollegen aus dem Labor intensiv mit den unterschiedlichsten Titrationsverfahren beschäftigt und freuen sich nun, Ihnen die Ergebnisse auf wenigen Seiten zu präsentieren. Im Allgemeinen wird es als vorteilhaft empfunden, wenn man Pufferkapazitäten vorweisen kann. Ob das nur für ein sorgenfreieres Leben oder gleichermaßen für chemische Lösungen gilt, wird in einer Story am Ende dieser Ausgabe geklärt werden.

So viel ist klar: Nur wer fit ist, kann dauerhaft hohe Leistungen abrufen. Um zu erfahren, wie es um die eigene Fitness bestellt ist, hilft ein regelmäßiger, unabhängiger Check der Leistungsfähigkeit – dies gilt auch für den Laboralltag. HHAC nutzt dabei sogar drei verschiedene, voneinander unabhängige Fitness-Checks, mit denen wir die Qualität unserer Leistungen auf den Prüfstand stellen.

1. Audits / Inspektionen

In strikt festgelegten zeitlichen Abständen werden wir vom Regierungspräsidium Tübingen in Sachen GMP-Anforderungen geprüft. Ergebnis der jüngsten Inspektion: unsere Herstellungserlaubnis und zwei GMP-Zertifikate: für Humanarzneimittel und klinische Prüfpräparate sowie für Tierarzneimittel.

Die Deutsche Akkreditierungsstelle prüft uns regelmäßig darauf, ob wir die Anforderungen der DIN EN ISO 17025 erfüllen. Im Rahmen des letztjährigen Audits erfolgte hier frühzeitig die Umstellung auf die DIN 17025:2018.

Einen sehr hohen Stellenwert haben die Audits durch unsere Kunden; dabei legen diese das Auditintervall selbst fest. Meist liegen diese Intervalle in einem Zeitrahmen von drei bis fünf Jahren.

2. EDQM-Ringversuche

Das European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) bietet jährlich ein Programm für Ringversuche an (engl.: proficiency testing studies). Diese Ringversuche umfassen unterschiedliche Prüfbereiche wie Wirkstofffreisetzung, Gehalt, Reinheit, Trocknungsverlust, pH-Wert sowie verschiedene Prüfmethoden (Titrationen, UV/Vis, HPLC, GC, DC) nach den Vorgaben des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur.).

Die jährliche Teilnahme von HHAC an Ringversuchen wird hier nach einem festgelegten Ringversuchsprogramm geplant. Dabei wird darauf geachtet, dass alle Prüfbereiche und -arten regelmäßig abgedeckt sind.

Die Ringversuchsteilnahme ermöglicht eine unabhängige Verifizierung der Kompetenz des Labors und gibt Aufschluss über die Leistungsfähigkeit und Messqualität.

3. Methodentransfers

Während bei den Ringversuchen die Ergebnisse einer Vielzahl von Laboren miteinander verglichen werden können, kommt es beim Methodentransfer darauf an, dass die Ergebnisse zwischen Auftraggeber- und Auftragnehmerlabor möglichst identisch sind. Wenn HHAC Methoden vom Auftraggeberlabor übernimmt und diese etabliert, wird damit auch unmittelbar die Qualität der Laborarbeit bewertet. Die Anzahl der durchgeführten Methodentransfers pro Jahr schwankt: HHAC schafft Spitzenwerte von mehr als 30 Transfers pro Jahr, die allesamt bestanden werden!

Anfang November öffnet die CPhI Worldwide in Frankfurt die Tore.

Wir freuen uns jetzt schon darauf, Sie dort an unserem Stand 120G52 in Halle 12.0 begrüßen zu dürfen!

Als globale Pharmaleitmesse wechselt die CPhI jährlich ihren Veranstaltungsort. Nachdem in den vergangenen Jahren u.a. Paris, Madrid und Barcelona ausgewählt wurden, findet die Messe in diesem Jahr wieder einmal in Frankfurt am Main statt. Reise- und Organisationsaufwand ist damit für Besucher aus Deutschland überschaubar – ein echter Heimvorteil sozusagen, und ein Grund mehr, an der Messe teilzunehmen.

Datum und Uhrzeit

  • Dienstag, 5. November 2019 9:30-17:30 Uhr
  • Mittwoch, 6. November 2019 9:30-17:30 Uhr
  • Donnerstag, 7. November 2019 9:30-16:00 Uhr

Die Messehallen sind jeweils ab 9:30 Uhr geöffnet. Das Beste daran: Die Teilnahme ist nach vorangegangener Online-Registrierung für Besucher kostenlos!

Was wir gemeinsam vorhaben

Ob Sie mit uns Fachfragen erörtern, Angebote besprechen oder einfach mal bei einer Tasse Kaffee Ruhe finden möchten: Lassen Sie sich bei uns am Stand gleich in mehrerer Hinsicht erfrischen.

Unsere Mannschaft steht Ihnen an allen drei Messetagen vor Ort von früh bis spät zur Verfügung. Wenn Sie mögen vereinbaren wir vorab gerne einen Termin: Kurze E-Mail an timo.krebsbach@hhac.de reicht, oder rufen Sie kurz unter der Durchwahl -14 an.

Wir freuen uns auf Ihren Besuch bei uns am Messestand – ganz gleich, ob mit oder ohne Termin!

In zwei Teilen möchten wir Ihnen eine bunte Palette von ausgewählten galenischen Prüfungen vorstellen. Nachdem wir uns in der vorigen Ausgabe bereits mit Prüfungen für feste Arzneimittel wie Tabletten und Kapseln beschäftigt haben, widmet sich dieser zweite Teil den Prüfungen für flüssige Arzneiformen, wie z. B. Augentropfen oder Injektionslösungen. Während bei festen Arzneimitteln einige Parameter wie beispielsweise Bruchfestigkeit, Zerfallszeit oder Friabilität mechanisch bestimmt werden, so kann bei flüssigen Arzneimitteln ein erheblicher Prüfumfang schon optisch bewerkstelligt werden. Zum einen geben Färbung und Trübung Auskunft über mögliche Verunreinigungen in den Lösungen. Zum anderen geben Parameter wie Brechungsindex – hier machen wir einen Abstecher in die Optik –, Dichte und pH-Wert unter anderem Aufschluss darüber, ob sich das flüssige Arzneimittel während der Lagerung im Rahmen von Stabilitätsprüfungen verändert hat.

Klarheit und Opaleszenz

Opaleszenz bewirkt, dass Flüssigkeiten nicht mehr als klar erscheinen, sondern eine Trübung aufweisen. Dabei wird die Trübung durch ungelöste Substanzen in der Flüssigkeit verursacht, die das Licht streuen oder absorbieren. Auftreffende Lichtstrahlen können daher die Flüssigkeit nicht ungehindert durchdringen.

Die Prüfung der Klarheit und Opaleszenz von Flüssigkeiten ist ein wichtiger Reinheitsparameter, mit dem schwerlösliche Verunreinigungen bis hinab in den Spurenbereich bestimmt werden können. Gemäß Arzneibuch ist die Prüfung als Vergleich der zu prüfenden Flüssigkeit mit einem Trübungsstandard durchzuführen. Aufgrund seiner Eigenschaften hat sich polymeres Formazin als Medium für den Trübungsstandard durchgesetzt, obwohl aufgrund der Toxizität der Lösung immer wieder nach Alternativen gesucht wird. Während andere Flüssigkeiten teils stark unterschiedliche Trübungseindrücke liefern – je nachdem in welchen Winkel das Licht durch die Flüssigkeit fällt – zeigt Formazin eine recht gleichmäßige Lichtstreuung, unabhängig davon, ob die Streuung in der Durchsicht (0°-Winkel im Vergleich zur eintretenden Lichtstrahlung) oder das Streulicht (90°-Winkel im Vergleich zur eintretenden Lichtstrahlung) beurteilt wird.

Der Formazin-Standard ist kommerziell als Lösung erhältlich oder kann aus Hydrazinsulfat und Methenamin selbst hergestellt werden. Formazin setzt sich aus unterschiedlich langen kettenförmigen Polymeren zusammen, die sich zufällig räumlich miteinander vernetzen. Somit entstehen unterschiedlichste Variationen an Partikeln in Bezug auf Größe und Form und das sind beste Voraussetzungen, um als Vergleich für die potentiell ebenfalls unterschiedlichsten Partikel in der Prüfflüssigkeit herzuhalten. Für einen visuellen Vergleich mit Prüflösungen wird der Formazin-Standard in unterschiedlichen Konzentrationen hergestellt. Standards und Prüfflüssigkeiten werden dann in Neßler-Zylinder (genau genormte farblose Glaszylinder mit flachem Boden) gefüllt und in Durchsicht gegen einen dunklen Untergrund visuell vergleichend beurteilt. Um die Lichtstreuung und die Eignung der Lösungen beurteilen zu können, müssen sich Wasser und zwei der verdünnten Formazin-Standards optisch voneinander unterscheiden lassen. Als „klar“ wird eine Flüssigkeit bezeichnet, wenn die Trübung nicht stärker als bei Wasser oder der schwächsten Verdünnung des Formazin-Standards ist.

Färbung

Ebenso wie die Trübung kann auch die Färbung von Flüssigkeiten als unspezifische Reinheitsprüfung herangezogen werden, mit der beispielsweise oxidativ entstandene Abbauprodukte in Lösungen während der Stabilitätsprüfung erfasst werden können. Da sich Farben zwar benennen lassen, jeder Mensch aber eine andere Farbempfindung besitzt, sind im Arzneibuch die Farbstammlösungen Rot, Blau und Gelb festgelegt. Diese Lösungen sind kommerziell erhältlich. Werden sie selbst hergestellt, wird anschließend die exakte Zusammensetzung durch Titration der Lösungen überprüft. Aus den Stammlösungen von Cobalt(II-)-chlorid (rot), Kupfer(II)-sulfat (blau) und Eisen(III)-chlorid (gelb) werden durch Mischen in unterschiedlicher Zusammensetzung die Farblösungen B (braun), BG (bräunlich gelb), G (gelb), GG (grünlich gelb) und R (rot) hergestellt. Diese Lösungen werden wiederum in unterschiedliche Konzentrationen weiterverdünnt. Alle Verdünnungsschritte erfolgen mit verdünnter Salzsäure, da die Gelbfärbung der Eisen(III)-chlorid-Ionen pH-abhängig ist. Damit Unterschiede in der Färbung überhaupt wahrgenommen werden können, sind die Lösungen, sowohl die Prüfflüssigkeit als auch die Farblösungen, stark verdünnt einzusetzen. Die Prüfung erfolgt ähnlich der Prüfung auf Klarheit und Opaleszenz: Die Lösungen werden in Neßler-Zylinder gefüllt und in Durchsicht gegen einen weißen Untergrund vergleichend visuell beurteilt. Als „farblos“ werden so Flüssigkeiten bezeichnet, die das Aussehen von Wasser aufweisen oder keine stärkere Färbung zeigen, als die am schwächsten gefärbte Farblösung Braun.

pH-Wert

Der saure oder alkalische (basische) Charakter einer wässrigen Lösung wird durch den pH-Wert ausgedrückt. Der pH-Wert ist definiert als negativer dekadischer Logarithmus der Aktivität bzw. Konzentration der Hydroxonium-Ionen (H3O+-Ionen) und wird in einer Skala von 0 bis 14 dargestellt. Da sich die Aktivität der Hydroxonium-Ionen mit steigender Temperatur ändert (typischerweise steigt sie an), wird der pH-Wert meist zwischen 20°C und 25°C bestimmt.

Im Labor wird der pH-Wert potentiometrisch mit Hilfe eines pH-Meters gemessen. Das Messprinzip beruht darauf, dass zwei Elektroden in die wässrige Lösung eintauchen und die durch die Wanderung der Hydroxonium-Ionen verursachte Potentialdifferenz gemessen wird. Während eine der Elektroden für die Hydroxonium-Ionen empfindlich ist (z.B. Glaselektrode), dient die andere Elektrode als Bezugselektrode (z.B. Silber/Silberchlorid-Elektrode). Beide Elektroden sind oft als kombinierte Elektroden in einer Messkette zusammengefasst, in die zusätzlich noch ein Temperatursensor integriert ist.

Das pH-Meter wird mit mindestens zwei unterschiedlichen Pufferlösungen justiert und dann eine Kalibriergerade ermittelt. Die Kalibriergerade ist definiert durch die Steigung (wird ermittelt durch die Spannungsdifferenz zwischen Pufferlösungen unterschiedlicher pH-Werte: -59 mV/pH bei 25°C) und die Asymmetrie (Nullpunkt von pH 7,0: 0 mV). Üblicherweise werden für die Kalibrierung kommerziell erhältliche Pufferlösungen verwendet, alternativ ist die Herstellung von Pufferlösungen im Arzneibuch beschrieben.

Je nach Art des erhaltenen Arzneimittels ist ein spezieller pH-Bereich für die Dosierung sehr wichtig. So sollten Augentropfen beispielsweise einen pH-Wert zwischen 7,1 und 7,5 aufweisen, um dem pH-Wert des Auges möglichst nahe zu kommen. Dazu werden häufig Puffersysteme eingesetzt, die leichte saure oder alkalische Änderungen ausgleichen können und so den pH-Wert stabil halten.

(Relative) Dichte

Die Dichte ρ ist als Quotient aus Masse und Volumen definiert und wird üblicherweise in g/cm³ bzw. g/ml angegeben (absolute Dichte). Da die Dichte temperaturabhängig ist, muss immer dann, wenn die Dichte als Stoffkonstante angegeben ist, die zugehörige Temperatur mit angegeben werden. Meist wird die Dichte bei 20°C angegeben.

Im Arzneibuch ist dagegen die relative Dichte d beschrieben. Die relative Dichte d ist das Verhältnis der Dichte der Flüssigkeit gegenüber der Dichte von Wasser bei 20°C. Damit hat die relative Dichte keine Einheit und wird als dimensionslose Zahl angegeben. Sie wird häufig auch als d ausgedrückt – die Dichte im Verhältnis von Wasser bei 4°C – der Temperatur mit der kleinsten Ausdehnung und somit größten Dichte von Wasser.
In der Pharmaanalytik haben sich in Bezug auf die Dichtebestimmung Pyknometer und Biegeschwinger durchgesetzt.

Ein Pyknometer ist ein Glaskolben, dessen Glasstopfen von einer Kapillare durchzogen ist. Falls das Volumen des Pyknometers nicht durch Eichung genau bekannt ist, kann das Füllvolumen auch bestimmt werden. Dazu wird das trockene Pyknometer zuerst leer gewogen und anschließend mit einer Flüssigkeit bekannter Dichte – hier wird meist Wasser verwendet – gefüllt, im Wasserbad temperiert und anschließend gewogen. Aus der bekannten Dichte der Flüssigkeit und der Massendifferenz des gefüllten und leeren Pyknometers lässt sich das Volumen berechnen. Nun wird das Pyknometer mit der zu prüfenden Flüssigkeit gefüllt, abermals temperiert, gewogen und die Dichte der Flüssigkeit berechnet. Um das Ergebnis nicht zu verfälschen, ist es wichtig, die Temperierung genau einzuhalten und darauf zu achten, dass das Pyknometer exakt gefüllt ist: Es dürfen sich keine Luftblasen in der Flüssigkeit befinden und es muss unbedingt darauf geachtet werden, dass die durch den Kapillarstopfen ablaufende überschüssige Flüssigkeit an der Außenwand des Pyknometers sorgfältig abgewischt wird.

Laut Arzneibuch muss bei der Wägung der Luftauftrieb nicht berücksichtigt werden. Durch die Vernachlässigung des Luftauftriebs ergibt sich ein systematischer Fehler an der 3. Nachkommastelle. Alternativ lässt sich die Dichte auch mit einem digitalen Densimeter mit Schwingungswandler, beispielsweise mit einem Biegeschwinger bestimmen.

Hierbei wird die Flüssigkeit in ein U-Rohr gefüllt und temperiert. Das U-Rohr wird durch einen Elektromagneten in Schwingung versetzt und die Dauer einer Schwingung gemessen. Die Schwingungsdauer ändert sich, je nach Masse der eingefüllten Flüssigkeit: Je größer die Masse einer Flüssigkeit ist, desto länger benötigt eine Schwingung. Da die Geräteparameter (Innenvolumen des Rohrs und Schwingungskonstante) gleichbleiben, ist die Schwingungsdauer somit nur von der Masse der Flüssigkeit abhängig. Anhand einer Kalibriergeraden (unter Einsatz von Substanzen bekannter Dichte, meist Luft und Wasser) lässt sich die Dichte der Flüssigkeit dann berechnen. Exakte Dichtemessungen von Flüssigkeiten mit hoher Viskosität sind nach dieser Methode etwas problematisch, da durch die Viskosität der Flüssigkeit das Schwingungsverhalten des Biegeschwingers gedämpft wird und somit eine höhere Dichte als die tatsächliche angezeigt wird. Vorteilhaft an der Dichtebestimmung mittels Biegeschwinger sind die recht einfache und schnelle Handhabung und der Einsatz geringer Probenvolumina von einem bis zwei Millilitern pro Bestimmung.

Brechungsindex

Ebenso wie die Dichte beschreibt der Brechungsindex (auch Brechzahl genannt) eine charakteristische Eigenschaft von Flüssigkeiten.
Beim Übertritt von einem optisch dünneren Medium (z. B. Luft) in ein optisch dickeres Medium (z. B. Wasser) wird bei auftreffenden Lichtstrahlen ein Teil im gleichen Winkel reflektiert und der andere Teil zum Lot hin gebrochen (Refraktion), d.h. die Lichtstrahlen verändern ihre Richtung. Der Brechungsindex beschreibt nun das Verhältnis von Sinus des Einfallswinkels eines Lichtstrahls im optisch dünneren Medium (sin α) zum Sinus des gebrochenen Lichtstrahls im optisch dickeren Medium (sin β) – Abbildung links. Dieses Gesetz der Optik macht man sich bei der Bestimmung des Brechungsindex von Flüssigkeiten mittels Refraktometer zunutze. Hierbei wird typischerweise der Grenzwinkel der Totalreflektion bestimmt. Wenn beim Übergang der Lichtstrahlen von einem optisch dickeren Medium (z. B. Glasprisma) in ein optisch dünneres Medium (z. B. Flüssigkeit) der Einfallswinkel entsprechend groß ist, verlaufen die gebrochenen Lichtstrahlen an der Grenzfläche entlang – der Winkel im optisch dünneren Medium beträgt somit 90° (sin 90° = 1) – und die Lichtstrahlen treten dadurch nicht in das optisch dünnere Medium ein. Es erfolgt nur von einem Teil der Lichtstrahlen eine Reflektion ins optisch dickere Medium (Totalreflektion an der Grenzfläche).

Beim Abbé-Refraktometer erfolgt eine präzise Bestimmung des Grenzwinkels, indem eine dünne Flüssigkeitsschicht zwischen zwei Prismen aufgetragen wird. Da die Lichtbrechung nicht konstant ist, sondern stark von der Temperatur und der Wellenlänge des verwendeten Lichts abhängt, werden die Prismen auf die gewünschte Temperatur – üblicherweise 20°C – temperiert. Als Wellenlänge wird sich auf die Natrium-D-Linie (589 nm) bezogen, wobei meist weißes Licht im Beleuchtungsprisma verwendet wird und die D-Linie des Natriumlichts über einen optischen Filter herausgefiltert wird.

Während beim Digitalrefraktometer der Brechungsindex optoelektronisch bestimmt wird, muss beim Abbé-Refraktometer das Fadenkreuz am Okular eingestellt werden (schwarzer Bereich entspricht hierbei dem Grenzwinkel der Totalreflektion) und anschließend wird an der Skala der Brechungsindex abgelesen. Zusätzlich zur Skala für den Brechungsindex verfügen manche Geräte auch über eine Oechsle-Skala. Diese dient zur Zuckergehaltsbestimmung in Wein. Das gleiche Prinzip wird ebenfalls eingesetzt, um den Wassergehalt in Honig zu bestimmen.

Das Qualitätsmanagementsystem (QMS) wird nicht nur von unseren Kunden regelmäßig intensiv im Rahmen von Audits unter die Lupe genommen, sondern steht auch bei Behördeninspektionen immer im Fokus. Es verbindet als Dreh- und Angelpunkt die gesamte Belegschaft und alle Prozesse im Unternehmen.

Die Grundlagen für das QMS bei HHAC bilden die GMP-Anforderungen sowie die der DIN EN ISO/IEC 17025:2018, wobei HHAC die Anforderungen an beide Systeme gleichzeitig und vollumfänglich erfüllt. Die Bestätigung hierfür ist mit den entsprechenden Urkunden und Zertifikaten dokumentiert:

Erfüllung der GMP-Anforderungen

  • Herstellungserlaubnis
    Wir sind seit dem 15. August 2018 im Besitz einer Herstellungserlaubnis gem. §13 Absatz 1 AMG für die chemisch-physikalische Qualitätskontrolle. Auf Wunsch erhalten Sie von uns zusammen mit dem Analysenzertifikat eine Zertifizierung der Ergebnisse durch unsere Qualified Person.
  • GMP-Zertifikat: Humanarzneimittel bzw. Prüfpräparate zur Anwendung am Menschen
    Mit Ausstellung des aktuellen GMP-Zertifikates ist eine Erweiterung des Leistungsspektrums der chemisch-physikalischen Qualitätskontrolle erfolgt. Ab sofort sind auch Prüfpräparate zur Anwendung am Menschen (Phasen I, II und III) in unserem Zertifikat mit aufgenommen.
  • GMP-Zertifikat: Tierarzneimittel
    Eine zusätzliche Erweiterung des Leistungsspektrums der chemisch-physikalischen Qualitätskontrolle ist durch unser zweites GMP-Zertifikat dokumentiert: Tierarzneimittel sind in unserer Urkunde mit aufgenommen.

Erfüllung der DIN EN ISO-Anforderungen (Akkreditierung)

Von der Deutschen Akkreditierungsstelle GmbH (DAkkS) ist HHAC nach der neuen DIN EN ISO/IEC 17025:2018 akkreditiert. Die DAkkS bestätigte mit Urkunde vom Juni 2019, dass HHAC die Kompetenz nach DIN EN ISO/IEC 17025:2018 besitzt, Prüfungen in den Bereichen chemische, chemisch-physikalische und physikalische Analytik von Arzneimitteln, Rohstoffen und Kosmetika auszuführen.

Das Prüflaboratorium ist nach DIN EN ISO/IEC 17025 mit einem flexiblen Geltungsbereich akkreditiert. Das heißt, es ist dem Prüflaboratorium gestattet, eine freie Auswahl von genormten oder ihnen gleichzusetzenden Prüfverfahren innerhalb eines definierten Prüfbereiches zu treffen und die Modifizierung sowie Weiter- und Neuentwicklung von Prüfverfahren innerhalb eines definierten Prüfbereiches durchzuführen, ohne die DAkkS (Deutsche Akkreditierungsstelle GmbH) hiervon im Voraus in Kenntnis setzen zu müssen. Die Geschäftsleitung ist sich der daraus ergebenden besonderen Verantwortung bewusst und stellt sicher, dieser durch entsprechende Maßnahmen gerecht zu werden.

Aufbau des Qualitätsmanagement-Handbuchs

HHAC beschreibt sein Qualitätsmanagement-System in einem Handbuch, das hierarchisch aufgebaut ist. Es teilt sich auf in die Abschnitte:

  • Unternehmenspolitik (Teil 0)
  • QM-Elemente (Teil QMH)
  • Standardarbeitsanweisungen (Teil SOP)
  • Prüfverfahren (Teil PV)

Die Geschäftsleitung verpflichtet sich und alle Mitarbeiter, ihre Tätigkeiten entsprechend den Beschreibungen dieses Handbuches auszuführen und damit sicherzustellen, dass die Qualität der Dienstleistungen einen bleibend hohen Standard erreicht.

QMS als „roter Faden“

Das Qualitätsmanagement-System zieht sich als roter Faden durch das Unternehmen und deckt alle Bereiche ab:

  • Qualitätsmanagement
  • Verwaltung
  • Personal
  • Räume und Ausrüstung
  • Dokumentation, Kontrolle und Lenkung der Dokumente, Archiv
  • Qualitätskontrolle
  • Qualitätsrisikomanagement
  • Risiko – und Chancenmanagement
  • Qualifizierung, Kalibrierung und Wartung
  • Validierung
  • Änderungskontrolle (Change Control)
  • Korrektive und vorbeugende Maßnahmen (CAPA)
  • Sicherheit, Arbeitsschutz, Umweltaspekte
  • IT

Qualitätsrisikomanagement

Qualitätsrisikomanagement ist ein systematischer Prozess zur Ermittlung, Kontrolle, Kommunikation und dem Review von Risiken bzgl. der Qualität eines Produktes. Bei HHAC schließt dies das Risiko in Bezug auf die Qualität der analytischen Ergebnisse und anderer Dienstleistungen ein. HHAC hat systematisch den Prozess des Qualitätsrisikomanagements in allen GMP-relevanten Bereichen eingeführt.

Risiko- und Chancenmanagement

Im Rahmen des Risiko- und Chancenmanagementsystems hat HHAC fortlaufend seine Risiken und Chancen im Blick und will damit erreichen, dass das Unternehmen vorbereitet in die Zukunft geht. Bestandsbedrohende Risiken sollen so rechtzeitig erkannt und Chancen genutzt werden können, um den erfolgreichen Fortbestand des Unternehmens sicherzustellen.

Auch wenn die Verantwortung für das Risikomanagementsystem beim Management liegt, so muss das systematische Managen von Risiken und Chancen in allen beteiligten Köpfen verankert sein. Von der Geschäftsleitung werden turnusgemäße RICH-Meetings (abgeleitet von RISIKEN und CHANCEN) initiiert, bei denen die Chancen und Risiken des Unternehmens betrachtet und bewertet werden. Im RICH-Meeting treffen alle Bereiche des Unternehmens zusammen. Es resultiert daraus eine Auflistung der Risiken und Chancen, inklusive Eintrittswahrscheinlichkeiten und Schadensausmaß, sowie der festgelegten Maßnahmen. Dieser Prozess wird kontinuierlich fortgeführt und auf Änderungen überprüft.

Qualifizierungs- und Validierungspolitik von HHAC

Qualifizierung und Validierung sind elementare Bestandteile des Qualitätsmanagementsystems von HHAC. Sie sollen belegen, dass die zur Qualitätskontrolle eingesetzten Systeme und Verfahren für ihre Zwecke geeignet sind. Damit wird sichergestellt, dass die bei HHAC erzeugten Analysenergebnisse und andere Dienstleistungen wie z.B. Stabilitätseinlagerungen valide sind. Qualifizierung und Validierung sind damit wichtige Faktoren für die Arzneimittelsicherheit. Qualifizierung und Validierung sind keine einmaligen Vorgänge. Es ist vielmehr sicherzustellen, dass sich die Systeme und Verfahren während des gesamten Lebenszyklus (Life cycle) permanent in einem qualifizierten bzw. validierten Zustand befinden. Wartung und Kalibrierung sind beispielsweise wichtige Maßnahmen zur Aufrechterhaltung des qualifizierten Zustands.

In geeigneten Abständen wird bei HHAC geprüft, ob sich die Systeme und Verfahren noch in einem qualifizierten bzw. validierten Zustand befinden. Entsprechende Überprüfungsintervalle sind in den Dokumenten des QMH festgelegt.

Personal – Fortbildung und Schulung

Um einen aktuellen Wissensstandard zu gewährleisten und um den entsprechenden Anforderungen gerecht zu werden, werden den Mitarbeitern ausreichend und regelmäßig Fortbildungs- und Schulungsmöglichkeiten angeboten., dazu gehören auch wiederkehrende QM-Schulungen.

Eigenschaften, die sich niemand wünscht: Tabletten, die bei der Entnahme aus dem Blister zerbröseln, oder solche, die sich kaum zerteilen lassen, oder gar andere, die „schwer im Magen liegen“! Und damit genau das alles nicht passiert, wird die galenische Beschaffenheit von festen Arzneiformen, bevor sie in den Verkehr gebracht werden, umfassend geprüft.

Friabilität, Bruchfestigkeit und Zerfallszeit geben Auskunft über die mechanische Festigkeit z. B. von Tabletten. Diese Parameter werden oft stark von den Einstellparametern bei der Produktion beeinflusst: etwa von der Presskraft bei der Herstellung oder von den eingesetzten Hilfsstoffen und Placebo-Bestandteilen. In Stabilitätsstudien wird zudem oftmals deutlich, dass im Laufe der Zeit Veränderungen in der Beschaffenheit und der Zusammensetzung der Probenmuster erfolgen, selbst wenn der Gehalt des Arzneimittelwirkstoffs konstant bleibt und sich dabei auch keine Abbauprodukte bilden. Ursache für ein Nachhärten von Tabletten oder aber für eine zunehmende Neigung zum Zerbröseln ist häufig eine Veränderung der Hilfsstoffe. Diese geht beispielsweise auf den Temperatureinfluss oder eine Wasseraufnahme aufgrund einer nicht hundertprozentig dichten Primärverpackung zurück.

Bei den beschriebenen galenischen Prüfungen handelt es sich um Standardverfahren, die im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) beschrieben sind. Hier nun eine kurze Beschreibung von Prüfungen, mit deren Hilfe Bruchfestigkeit, Zerfallszeit, Friabilität und Trocknungsverlust bestimmt werden.

Friabilität (Ph.Eur. 2.9.7)

Die Friabilität, bzw. der Abrieb, gibt an, wie anfällig die Oberfläche z. B. von Tabletten auf mechanische Belastungen oder Stöße reagiert, und wie leicht es daher auch zu Tablettenbrüchen oder Absplitterungen kommen kann. Ermittelt werden hierbei keine exakten physikalischen Werte; stattdessen prüft man die Veränderungen der Beschaffenheit über die Eingabe von Untersuchungsmustern in eine rotierende Trommel.

Da ein Film eine Tablette sowohl vor Abrieb als auch vor Absplitterungen schützt, wird die Friabilität nur von gepressten, nicht überzogenen Tabletten bestimmt. Außerdem wird sie teils auch vor der Befilmung von Tablettenkernen ermittelt, um Rückschlüsse auf die Lackier- und Dragierbarkeit zu erhalten. Durch Fall- und Rutschbewegungen innerhalb des Friabilitätstesters soll provoziert werden, dass sich die Probenmuster gegenseitig abschleifen, dass Bruchstücke absplittern, oder dass die Probenmuster sogar zerbrechen.

Die Proben werden nach der Prüfung einzeln auf offensichtliche Absplitterungen, Risse, Sprünge oder Brüche kontrolliert. Falls dies der Fall ist, gilt die Prüfung als „nicht bestanden“. Weisen die untersuchten Muster keine optischen Auffälligkeiten auf, wird der abriebbedingte Staub entfernt, die Muster werden erneut gewogen und der Masseverlust berechnet. Liegt dieser Verlust unterhalb des erlaubten Grenzwertes, gilt die Prüfung als „bestanden“.

Bruchfestigkeit (Ph.Eur. 2.9.8)

Umgangssprachlich werden „Härte“ und „Bruchfestigkeit“ häufig synonym verwendet. Dabei wird bei der Bruchfestigkeitsprüfung die Kraft gemessen, die notwendig ist, um z. B. eine Tablette unter definierten Bedingungen durch Druck zu zerbrechen. Der Bruchfestigkeitstester besteht aus zwei sich gegenüberliegenden Bruchbacken, zwischen die eine Tablette eingelegt wird. Die zum Zerbrechen der Tablette benötigte Kraft wird dann vom Bruchfestigkeitstester gemessen.

Ausgehend von den Parametern Tablettenform, Prägung und Bruchrille hat die Richtung, in der die Tablette zwischen die Bruchbacken gelegt wird, einen direkten Einfluss auf das Messergebnis. Ovale Tabletten oder Oblongtabletten können beispielsweise sowohl mit ihrer langen als auch mit ihrer kurzen Seite ins Messgerät eingelegt werden. Das Europäische Arzneibuch schreibt hier keine Richtung vor, sondern verweist nur darauf, dass die Tabletten immer in gleicher Ausrichtung gemessen werden müssen. Durchgesetzt hat sich allerdings, dass die Tablettenform Vorrang vor Prägung oder Bruchrille hat. Das heißt.: Längliche Tabletten werden mit parallel zu den Bruchbacken positionierter Bruchkerbe zwischen diese gelegt. Runde Tabletten mit Bruchkerbe werden hingegen so ausgerichtet, dass diese im 90-Grad-Winkel zu den Bruchbacken liegt.

Trocknungsverlust (Ph.Eur. 2.2.32)

Eine einfache Methode, den Wassergehalt in Fertigarzneimitteln zu bestimmen, besteht darin, den Trocknungsverlust zu ermitteln. Vereinfacht beschrieben, heißt das: Das Arzneimittel wird getrocknet, der Masseverlust gravimetrisch bestimmt. Das Wasser oder auch Reste anderer Lösungsmittel können aus dem Herstellungsprozess noch in den Fertigarzneimitteln enthalten sein. Wasser kann zudem als Verunreinigung (Feuchtigkeit) infolge der Lagerung des Bulks bis zur Verpackung aufgenommen werden oder auch bei weniger dichten Verpackungen während der Stabilitätsdauer ins Arzneimittel gelangen.

Die Vorgehensweise zur Bestimmung des Trocknungsverlusts von Wirkstoffen ist im Europäischen Arzneibuch beschrieben. Daran anlehnend orientiert sich die Handhabung bei den Fertigarzneimitteln. Um eine möglichst große Oberfläche zur besseren Verdunstung des Wassers zu erhalten, werden die Arzneimittel – meist Tabletten oder Kapselinhalte – zu Pulver verrieben. Eine vorgeschriebene Menge der Verreibung wird anschließend typischerweise in ein zuvor getrocknetes und gewogenes Wägeglas gegeben und im Trockenschrank getrocknet. Nach Beendigung der Trocknungszeit wird das Glas in einem Exsikkator abgekühlt und anschließend gewogen. Der Exsikkator enthält Trockenmittel, das verhindern soll, dass die getrocknete Substanz während der Abkühlzeit wieder Wasser aus der Umgebungsluft aufnimmt.

Da standardmäßig die gesamten, leicht flüchtigen Substanzen während des Trocknungsverlusts erfasst werden sollen, wird häufig bis zur Massekonstanz getrocknet. Dabei wird das Wägeglas nach dem Wiegen nochmals getrocknet, wiederum abgekühlt und erneut gewogen. Dieser Vorgang wird so oft wiederholt, bis zwei aufeinanderfolgende Wägungen maximal 0,5 mg voneinander abweichen: Damit ist die Massekonstanz erreicht.

Zerfallszeit von Tabletten und Kapseln (Ph.Eur. 2.9.1)

Während bei der Dissolutionsprüfung festgestellt werden soll, wie viel Wirkstoff sich innerhalb einer bestimmten Zeit aus dem Arzneimittel herauslöst, wird bei der Zerfallszeit der „mechanische“ Zerfall von Tabletten oder Kapseln bestimmt. Ein schneller mechanischer Zerfall begünstigt dabei die Wirkstofffreisetzung. Während der galenischen Entwicklung wird oft die Zerfallszeit getestet, um beispielsweise die optimale Presskraft bei der Tablettenproduktion festzustellen oder den Zerfall hemmenden oder fördernden Einfluss von Hilfsstoffen zu ermitteln.

Die nach europäischem Arzneibuch vorgegebenen Apparaturen sind genau genormt, um ein definiertes Verfahren sicherzustellen. Das Prüfmedium, standardmäßig Wasser, wird in einem 1-Liter-Becherglas auf 35 – 39°C temperiert. Ein Korb mit sechs (Apparatur A) oder drei (Apparatur B) Prüfröhrchen wird an die Apparatur eingehängt und ca. 30 mal pro Minute auf- und ab- bewegt. Die Prüfröhrchen haben auf der unteren Seite einen Siebboden und sind auf der oberen Seite offen. In die Prüfröhrchen wird jeweils eine Tablette oder Kapsel gegeben. Zur Beschwerung des Prüflings wird darauf eine Scheibe aus Kunststoff gesetzt, die ein Aufschwimmen verhindert. Durch die vertikalen Bewegungen und die gleichzeitige mechanische Beanspruchung sollen die Arzneimittel nahezu vollständig aufgelöst werden. Ein Rückstand von Kapselhülle oder weicher Matrix ohne fühlbar festen Kern darf dabei am Siebboden verbleiben. Die Prüfung der Zerfallszeit kann visuell oder durch automatische Detektion geschehen. Sie ist dann erfolgreich, wenn sämtliche Tabletten oder Kapseln innerhalb der vorgeschriebenen Zeit zerfallen sind.

 Am 10.11.2018 veranstaltet die HHAC Labor Dr. Heusler GmbH in Kooperation mit LRHQ ein Seminar mit dem Thema:

Kosmetik richtig herstellen und vermarkten – aber wie?

Seminarinhalt/-kosten

Die Fortbildung richtet sich an Hersteller (KMU), Lohnhersteller und Verkäufer. Das Seminar zeigt auf, wo die Fallstricke beim Herstellen und Vermarkten von kosmetischen Mitteln sind, welche Daten zur Gesetzeserfüllung benötigt werden und warum.

Ein Schwerpunkt wird auf die Besonderheiten in der Naturkosmetik gelegt. Experten aus den regionalen Überwachungs- und Untersuchungsämtern berichten über die Schwierigkeiten, die auftreten können und geben einen Einblick in ihre Arbeit.

Der Seminarteilnehmer erhält wichtige Informationen, wie ein kosmetisches Mittel fachgerecht auf den Markt gebracht wird.

Als besonderes Highlight gibt es die Diskussions-Kaffee-Runde. Bei Kaffee und etwas Süßem können die Teilnehmer persönlich mit den Referenten ins Gespräch kommen und Fragen stellen.

Für das leibliche Wohl ist gesorgt.

Seminarkosten: 295,00 € zzgl. MwSt.

Veranstaltungsort

76297 Stutensee, Hindenburgstr. 52 (im Nebengebäude von HHAC, Hindenburgstr. 33)

Programm

                                 

10:00 – 10:15 Uhr

 Begrüßung

Fr. Dr. Mertineit-Heinz | LRHQ

10:15 – 10.45 Uhr

„Grundlagen und Anforderungen an die Vermarktung kosmetischer Mittel gemäß der Europäischen Verordnung (EG) Nr. 1223/2009“

Referentin: Fr. Dr. Mertineit-Heinz | LRQH

10:45 – 11:15 Uhr

„Sinn und Zweck der Sicherheitsbewertung“

Referentin: Fr. Löbell-Behrends | LRHQ

11:15 – 11:45 Uhr

Kaffeepause

11:45 – 12:15 Uhr

„Naturkosmetik – Anspruch und Wirklichkeit“

Referentin: Fr. Dr. Mertineit-Heinz | LRHQ

12:15 – 12:45 Uhr

„Bereitstellen von Verpackungsdaten für kosmetische Mittel aus Sicht des Lieferanten. Welche Daten sind für kosmetische Mittel wichtig? Mit welchen Schwierigkeiten ist das verbunden?“

Referentin: Hr. Sassin | LINHARDT GmbH & Co. KG

12:45 – 13:15 Uhr

„Beurteilung kosmetischer Mittel aus Sicht des CVUAs. Häufige Beanstandungsgründe anhand der Analytik und der Kennzeichnung“

Referentin: Fr. Kratz | Chemisches und Veterinäruntersuchungsamt Karlsruhe

13:15 – 14:15 Uhr

Mittagspause (Imbiss vor Ort)

14:15 – 14:45 Uhr

„Stabilitätsprüfung von Kosmetik“

Referentin: Fr. Mentgen-Wolny | HHAC Labor Dr. Heusler GmbH

14:45 – 15:15 Uhr

„Häufige Mängel und Schwachstellen der Hersteller vor Ort – Einblick in die Arbeit der Lebensmittelkonrolleure“

Referent: Hr. Dr. Schmitt | Amt für Veterinärwesen und Lebensmittelüberwachung Karlsruhe

15:15 – 15:30 Uhr

Zusammenfassung und Abschluss

Fr. Dr. Mertineit-Heinz | LRHQ

15:30 – 16:00 Uhr

Diskussions-Kaffee-Runde

Anmeldung

Bitte melden Sie sich bis zum 14.09.2018 an unter:

info@lrhq.de

Bitte geben Sie Ihre vollständige Adresse, E-Mail und Telefonnummer an. Sie erhalten anschließend eine Rechnung. Nach Zahlungseingang senden wir Ihnen Ihre Anmeldebestätigung per E-Mail

Veranstalter

LRHQ – Lebensmittelrecht | Hygiene | Qualität
Durlacher Str. 50
76229 Karlsruhe
Tel.: +49-721-9710644
info@lrhq.de | www.lrhq.de

Die Veranstaltung ist mit 9 Fortbildungspunkten bei der ZFL anerkannt. Veranstaltungscode: 012901733

Die Hinweise zur Anfahrt finden Sie hier.

Den offiziellen Flyer zur Veranstaltung können Sie sich hier.

Bei der Analyse von Rohstoffen gemäß europäischen Arzneibuch-Monographien wird deren Gehalt häufig über eine potentiometrische Titration nach Kapitel 2.2.20 bestimmt. Bei dieser „volumetrischen Titration mit potentiometrischer Endpunktbestimmung“ wird der Endpunkt durch Aufzeichnen der Änderung der Spannungsdifferenz zwischen zwei Elektroden – einer Mess- und einer Bezugselektrode bzw. einer kombinierten Elektrode – in Abhängigkeit vom Volumen der zugesetzten Maßlösung ermittelt.

Welche Messelektrode verwendet werden sollte, hängt von der Art des zu bestimmenden Bestandteils der Substanz ab. Es kann eine Glas- oder eine Metallelektrode (zum Beispiel Platin, Gold oder Silber) sein. Bei Säure-Basen-Titrationen wird meistens eine kombinierte Glas-Silber/Silberchlorid-Elektrode eingesetzt.

Im Vergleich zur Bestimmung des Gehalts mit Hilfe chromatographischer Verfahren zeichnet sich die Titration als absolute Methode zur Gehaltsbestimmung durch eine höhere Präzision aus. Im Hinblick auf die engeren Spezifikationslimits bei Rohstoffuntersuchungen (häufig Gehalt: 98,0 – 102,0 %) ist dies ein erheblicher Vorteil.

HHAC ist mit dem zentralen Titrationssystem Titrando 907 der Firma Metrohm mit flexiblen Anschlussmöglichkeiten für Titrierstände, Dosiereinheiten, Rührern und Elektroden gut für diese Analysen gerüstet. Das Gerät wird über die Software tiamo 2.5 full gesteuert, die sämtliche Anforderungen erfüllt, die hinsichtlich der Datenintegrität an Pharmalabors gestellt werden. Dabei werden nicht nur reine Gehaltsbestimmungen von Rohstoffen regelmäßig mit Hilfe des Titrando 907 bei HHAC durchgeführt. Auch im Anschluss an Wirkstofffreisetzungsuntersuchungen aus Fertigarzneimitteln wird bei einigen Präparaten der freigesetzte Gehalt an Wirkstoff titrimetrisch bestimmt.