Zur Sicherstellung der Wirksamkeit und Qualität von Arzneimitteln schreibt der Gesetzgeber den Arzneimittelherstellern unter anderem die Durchführung von Stabilitätsstudien vor. Gemäß GMP-Leitfaden müssen dabei nicht nur Fertigarzneimittel, sondern auch länger gelagerte Zwischenprodukte auf ihre Stabilität bei der Lagerung unter fest definierten Bedingungen überprüft werden. Mit Hilfe dieser Stabilitätsstudien soll belegt werden, dass die Produkte während der gesamten Dauer der deklarierten Haltbarkeit ihre Spezifikationen unter den Lagerungsbedingungen erfüllen, die ihrer Kennzeichnung entsprechen. Das bedeutet, dass die Produkte ebenso wirksam wie unbedenklich sind, dies gerade auch im Hinblick auf potenzielle Veränderungen in der Zusammensetzung.

Dazu müssen die chemischen, physikalischen und mikrobiologischen Eigenschaften der Produkte, wie z. B. Reinheit, Gehalt und Freisetzungsverhalten, im Zeitverlauf untersucht werden. Den Rahmen – d. h. unter welchen Bedingungen die Probenmuster gelagert, und in welchen zeitlichen Abständen Analysen durchgeführt werden sollen – liefern die Richtlinien der ICH im Kapitel Q1 (Q5C für biotechnologische Produkte).

Tabelle 1: Überblick der Richtlinien für den europäischen,
U.S. amerikanischen und japanischen Raum

Ein mögliches Studiendesign für die Klimazonen I+II, die in Europa, Japan und den USA vorherrschen, ist in Tabelle 2 abgebildet. Mit den simulierten klimatischen Worst-Case-Bedingungen sollen potenzielle Produktveränderungen ermittelt werden. Dabei können unter anderem

• unerwünschte Abbauprodukte des Wirkstoffs im Arzneimittel auftauchen
• Tabletten mit direktem Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung nachhärten
• die Konservierungseigenschaften von Multidose-Produkten nicht mehr zufriedenstellend sein.

Tabelle 2: Studiendesign nach ICH Q1A für die Klimazonen I + II

Die Studiendesigns werden entsprechend der Zielsetzung angepasst. So wird unterschieden zwischen

• exploratorischen Studien in der Entwicklungsphase eines neuen Arzneimittels oder einer neuen Darreichungsform
• Zulassungsstudien mit sogenannten commitment batches,
• konfirmatorischen Studien bei der Folgeüberwachung auf dem Markt
• In-Use-Stabilitätsstudien nach dem Anbruch von Probenmustern inklusive bestimmungsgemäßer Anwendung
• Transport-Stabilitätsstudien

Jede dieser Prüfungen folgt dabei anderen Zielsetzungen. Bei exploratorischen Studien wird meist nach der passenden Formulierung oder Verpackung gesucht; dazu werden Daten zum Einfluss bestimmter Parameter im Hinblick auf die Stabilität gesammelt. Für die Zulassung und Folgeüberwachung müssen zu festgelegten Zeitpunkten Probenmuster untersucht werden. Dabei ist eine Mindestanzahl an Untersuchungszeitpunkten und Chargen vorgegeben. Zweck des fortlaufenden Stabilitätsprogramms ist es, das Produkt während seiner Haltbarkeitsdauer zu überwachen. Innerhalb dieses Zeitraums wird festgestellt, ob es die Spezifikationen unter den Lagerungsbedingungen erfüllt, die seiner Kennzeichnung entsprechen, und ob dies auch für die gesamte Haltbarkeitsdauer erwartet werden kann. Die In-Use-Stabilitätsprüfung simuliert eine Anbruchstabilität und wird am Ende der Laufzeit durchgeführt.

HHAC stellt für alle erforderlichen Klimabedingungen Einlagerungsmöglichkeiten in qualifizierten Klimaeinrichtungen zur Verfügung. Als besonderes „Schmankerl“ bieten wir auch die Klimaeinlagerung von Betäubungsmitteln in unserem speziell dafür errichteten Wertschutzraum an. Dieser Wertschutzraum ist mit einem Zutrittsbeschränkungssystem ausgerüstet und zudem über ein Alarmsystem direkt mit der örtlichen Polizeidienststelle verbunden. Er erfüllt sämtliche regulatorischen Anforderungen, sodass HHAC bei BtM-Stoffen wie auch -Mengen größtmögliche Flexibilität im Einsatz besitzt.

Unser Labor ist ebenfalls ausgerüstet, um Photostabilitätsprüfungen unter definierten Klimabedingungen und Stresstests unter speziellen Klimabedingungen und Belastungen vorzunehmen.

Für die Bestimmung der Transport-Stabilität werden sogenannte Schaukelstudien (Freeze/Thaw) durchgeführt. Hierbei wird das Produkt abwechselnd bei niedrigeren Temperaturen (bis zu -20°C) und bei höheren Temperaturen (bis zu 40°C) gelagert.

Alle Klimaeinrichtungen zur Lagerung von Prüfmustern werden von einem zentralen elektronischen System überwacht, das bei Fehlfunktionen und Grenzwertüberschreitungen sofort die verantwortlichen Mitarbeiter alarmiert. Diese kümmern die sich dann umgehend um die Behebung der anfallenden Probleme.

Einfacher geht´s nicht – mit dem Rundum-Sorglos-Paket

HHAC unterstützt Sie in allen Aspekten und Phasen der Stabilitätsprüfung (Klimaeinlagerung). Dazu gehören:

• Erstellung des Stabilitätsplans
• Berechnung des Musterbedarfs
• Einlagerung
• Auslagerung zu den definierten Zeiten
• GMP-gemäße Dokumentation, auf Wunsch unter Benutzung der vom Kunden zur Verfügung gestellten Dokumente.

In zwei Teilen möchten wir Ihnen eine bunte Palette von ausgewählten galenischen Prüfungen vorstellen. Nachdem wir uns in der vorigen Ausgabe bereits mit Prüfungen für feste Arzneimittel wie Tabletten und Kapseln beschäftigt haben, widmet sich dieser zweite Teil den Prüfungen für flüssige Arzneiformen, wie z. B. Augentropfen oder Injektionslösungen. Während bei festen Arzneimitteln einige Parameter wie beispielsweise Bruchfestigkeit, Zerfallszeit oder Friabilität mechanisch bestimmt werden, so kann bei flüssigen Arzneimitteln ein erheblicher Prüfumfang schon optisch bewerkstelligt werden. Zum einen geben Färbung und Trübung Auskunft über mögliche Verunreinigungen in den Lösungen. Zum anderen geben Parameter wie Brechungsindex – hier machen wir einen Abstecher in die Optik –, Dichte und pH-Wert unter anderem Aufschluss darüber, ob sich das flüssige Arzneimittel während der Lagerung im Rahmen von Stabilitätsprüfungen verändert hat.

Klarheit und Opaleszenz

Opaleszenz bewirkt, dass Flüssigkeiten nicht mehr als klar erscheinen, sondern eine Trübung aufweisen. Dabei wird die Trübung durch ungelöste Substanzen in der Flüssigkeit verursacht, die das Licht streuen oder absorbieren. Auftreffende Lichtstrahlen können daher die Flüssigkeit nicht ungehindert durchdringen.

Die Prüfung der Klarheit und Opaleszenz von Flüssigkeiten ist ein wichtiger Reinheitsparameter, mit dem schwerlösliche Verunreinigungen bis hinab in den Spurenbereich bestimmt werden können. Gemäß Arzneibuch ist die Prüfung als Vergleich der zu prüfenden Flüssigkeit mit einem Trübungsstandard durchzuführen. Aufgrund seiner Eigenschaften hat sich polymeres Formazin als Medium für den Trübungsstandard durchgesetzt, obwohl aufgrund der Toxizität der Lösung immer wieder nach Alternativen gesucht wird. Während andere Flüssigkeiten teils stark unterschiedliche Trübungseindrücke liefern – je nachdem in welchen Winkel das Licht durch die Flüssigkeit fällt – zeigt Formazin eine recht gleichmäßige Lichtstreuung, unabhängig davon, ob die Streuung in der Durchsicht (0°-Winkel im Vergleich zur eintretenden Lichtstrahlung) oder das Streulicht (90°-Winkel im Vergleich zur eintretenden Lichtstrahlung) beurteilt wird.

Der Formazin-Standard ist kommerziell als Lösung erhältlich oder kann aus Hydrazinsulfat und Methenamin selbst hergestellt werden. Formazin setzt sich aus unterschiedlich langen kettenförmigen Polymeren zusammen, die sich zufällig räumlich miteinander vernetzen. Somit entstehen unterschiedlichste Variationen an Partikeln in Bezug auf Größe und Form und das sind beste Voraussetzungen, um als Vergleich für die potentiell ebenfalls unterschiedlichsten Partikel in der Prüfflüssigkeit herzuhalten. Für einen visuellen Vergleich mit Prüflösungen wird der Formazin-Standard in unterschiedlichen Konzentrationen hergestellt. Standards und Prüfflüssigkeiten werden dann in Neßler-Zylinder (genau genormte farblose Glaszylinder mit flachem Boden) gefüllt und in Durchsicht gegen einen dunklen Untergrund visuell vergleichend beurteilt. Um die Lichtstreuung und die Eignung der Lösungen beurteilen zu können, müssen sich Wasser und zwei der verdünnten Formazin-Standards optisch voneinander unterscheiden lassen. Als „klar“ wird eine Flüssigkeit bezeichnet, wenn die Trübung nicht stärker als bei Wasser oder der schwächsten Verdünnung des Formazin-Standards ist.

Färbung

Ebenso wie die Trübung kann auch die Färbung von Flüssigkeiten als unspezifische Reinheitsprüfung herangezogen werden, mit der beispielsweise oxidativ entstandene Abbauprodukte in Lösungen während der Stabilitätsprüfung erfasst werden können. Da sich Farben zwar benennen lassen, jeder Mensch aber eine andere Farbempfindung besitzt, sind im Arzneibuch die Farbstammlösungen Rot, Blau und Gelb festgelegt. Diese Lösungen sind kommerziell erhältlich. Werden sie selbst hergestellt, wird anschließend die exakte Zusammensetzung durch Titration der Lösungen überprüft. Aus den Stammlösungen von Cobalt(II-)-chlorid (rot), Kupfer(II)-sulfat (blau) und Eisen(III)-chlorid (gelb) werden durch Mischen in unterschiedlicher Zusammensetzung die Farblösungen B (braun), BG (bräunlich gelb), G (gelb), GG (grünlich gelb) und R (rot) hergestellt. Diese Lösungen werden wiederum in unterschiedliche Konzentrationen weiterverdünnt. Alle Verdünnungsschritte erfolgen mit verdünnter Salzsäure, da die Gelbfärbung der Eisen(III)-chlorid-Ionen pH-abhängig ist. Damit Unterschiede in der Färbung überhaupt wahrgenommen werden können, sind die Lösungen, sowohl die Prüfflüssigkeit als auch die Farblösungen, stark verdünnt einzusetzen. Die Prüfung erfolgt ähnlich der Prüfung auf Klarheit und Opaleszenz: Die Lösungen werden in Neßler-Zylinder gefüllt und in Durchsicht gegen einen weißen Untergrund vergleichend visuell beurteilt. Als „farblos“ werden so Flüssigkeiten bezeichnet, die das Aussehen von Wasser aufweisen oder keine stärkere Färbung zeigen, als die am schwächsten gefärbte Farblösung Braun.

pH-Wert

Der saure oder alkalische (basische) Charakter einer wässrigen Lösung wird durch den pH-Wert ausgedrückt. Der pH-Wert ist definiert als negativer dekadischer Logarithmus der Aktivität bzw. Konzentration der Hydroxonium-Ionen (H3O+-Ionen) und wird in einer Skala von 0 bis 14 dargestellt. Da sich die Aktivität der Hydroxonium-Ionen mit steigender Temperatur ändert (typischerweise steigt sie an), wird der pH-Wert meist zwischen 20°C und 25°C bestimmt.

Im Labor wird der pH-Wert potentiometrisch mit Hilfe eines pH-Meters gemessen. Das Messprinzip beruht darauf, dass zwei Elektroden in die wässrige Lösung eintauchen und die durch die Wanderung der Hydroxonium-Ionen verursachte Potentialdifferenz gemessen wird. Während eine der Elektroden für die Hydroxonium-Ionen empfindlich ist (z.B. Glaselektrode), dient die andere Elektrode als Bezugselektrode (z.B. Silber/Silberchlorid-Elektrode). Beide Elektroden sind oft als kombinierte Elektroden in einer Messkette zusammengefasst, in die zusätzlich noch ein Temperatursensor integriert ist.

Das pH-Meter wird mit mindestens zwei unterschiedlichen Pufferlösungen justiert und dann eine Kalibriergerade ermittelt. Die Kalibriergerade ist definiert durch die Steigung (wird ermittelt durch die Spannungsdifferenz zwischen Pufferlösungen unterschiedlicher pH-Werte: -59 mV/pH bei 25°C) und die Asymmetrie (Nullpunkt von pH 7,0: 0 mV). Üblicherweise werden für die Kalibrierung kommerziell erhältliche Pufferlösungen verwendet, alternativ ist die Herstellung von Pufferlösungen im Arzneibuch beschrieben.

Je nach Art des erhaltenen Arzneimittels ist ein spezieller pH-Bereich für die Dosierung sehr wichtig. So sollten Augentropfen beispielsweise einen pH-Wert zwischen 7,1 und 7,5 aufweisen, um dem pH-Wert des Auges möglichst nahe zu kommen. Dazu werden häufig Puffersysteme eingesetzt, die leichte saure oder alkalische Änderungen ausgleichen können und so den pH-Wert stabil halten.

(Relative) Dichte

Die Dichte ρ ist als Quotient aus Masse und Volumen definiert und wird üblicherweise in g/cm³ bzw. g/ml angegeben (absolute Dichte). Da die Dichte temperaturabhängig ist, muss immer dann, wenn die Dichte als Stoffkonstante angegeben ist, die zugehörige Temperatur mit angegeben werden. Meist wird die Dichte bei 20°C angegeben.

Im Arzneibuch ist dagegen die relative Dichte d beschrieben. Die relative Dichte d ist das Verhältnis der Dichte der Flüssigkeit gegenüber der Dichte von Wasser bei 20°C. Damit hat die relative Dichte keine Einheit und wird als dimensionslose Zahl angegeben. Sie wird häufig auch als d ausgedrückt – die Dichte im Verhältnis von Wasser bei 4°C – der Temperatur mit der kleinsten Ausdehnung und somit größten Dichte von Wasser.
In der Pharmaanalytik haben sich in Bezug auf die Dichtebestimmung Pyknometer und Biegeschwinger durchgesetzt.

Ein Pyknometer ist ein Glaskolben, dessen Glasstopfen von einer Kapillare durchzogen ist. Falls das Volumen des Pyknometers nicht durch Eichung genau bekannt ist, kann das Füllvolumen auch bestimmt werden. Dazu wird das trockene Pyknometer zuerst leer gewogen und anschließend mit einer Flüssigkeit bekannter Dichte – hier wird meist Wasser verwendet – gefüllt, im Wasserbad temperiert und anschließend gewogen. Aus der bekannten Dichte der Flüssigkeit und der Massendifferenz des gefüllten und leeren Pyknometers lässt sich das Volumen berechnen. Nun wird das Pyknometer mit der zu prüfenden Flüssigkeit gefüllt, abermals temperiert, gewogen und die Dichte der Flüssigkeit berechnet. Um das Ergebnis nicht zu verfälschen, ist es wichtig, die Temperierung genau einzuhalten und darauf zu achten, dass das Pyknometer exakt gefüllt ist: Es dürfen sich keine Luftblasen in der Flüssigkeit befinden und es muss unbedingt darauf geachtet werden, dass die durch den Kapillarstopfen ablaufende überschüssige Flüssigkeit an der Außenwand des Pyknometers sorgfältig abgewischt wird.

Laut Arzneibuch muss bei der Wägung der Luftauftrieb nicht berücksichtigt werden. Durch die Vernachlässigung des Luftauftriebs ergibt sich ein systematischer Fehler an der 3. Nachkommastelle. Alternativ lässt sich die Dichte auch mit einem digitalen Densimeter mit Schwingungswandler, beispielsweise mit einem Biegeschwinger bestimmen.

Hierbei wird die Flüssigkeit in ein U-Rohr gefüllt und temperiert. Das U-Rohr wird durch einen Elektromagneten in Schwingung versetzt und die Dauer einer Schwingung gemessen. Die Schwingungsdauer ändert sich, je nach Masse der eingefüllten Flüssigkeit: Je größer die Masse einer Flüssigkeit ist, desto länger benötigt eine Schwingung. Da die Geräteparameter (Innenvolumen des Rohrs und Schwingungskonstante) gleichbleiben, ist die Schwingungsdauer somit nur von der Masse der Flüssigkeit abhängig. Anhand einer Kalibriergeraden (unter Einsatz von Substanzen bekannter Dichte, meist Luft und Wasser) lässt sich die Dichte der Flüssigkeit dann berechnen. Exakte Dichtemessungen von Flüssigkeiten mit hoher Viskosität sind nach dieser Methode etwas problematisch, da durch die Viskosität der Flüssigkeit das Schwingungsverhalten des Biegeschwingers gedämpft wird und somit eine höhere Dichte als die tatsächliche angezeigt wird. Vorteilhaft an der Dichtebestimmung mittels Biegeschwinger sind die recht einfache und schnelle Handhabung und der Einsatz geringer Probenvolumina von einem bis zwei Millilitern pro Bestimmung.

Brechungsindex

Ebenso wie die Dichte beschreibt der Brechungsindex (auch Brechzahl genannt) eine charakteristische Eigenschaft von Flüssigkeiten.
Beim Übertritt von einem optisch dünneren Medium (z. B. Luft) in ein optisch dickeres Medium (z. B. Wasser) wird bei auftreffenden Lichtstrahlen ein Teil im gleichen Winkel reflektiert und der andere Teil zum Lot hin gebrochen (Refraktion), d.h. die Lichtstrahlen verändern ihre Richtung. Der Brechungsindex beschreibt nun das Verhältnis von Sinus des Einfallswinkels eines Lichtstrahls im optisch dünneren Medium (sin α) zum Sinus des gebrochenen Lichtstrahls im optisch dickeren Medium (sin β) – Abbildung links. Dieses Gesetz der Optik macht man sich bei der Bestimmung des Brechungsindex von Flüssigkeiten mittels Refraktometer zunutze. Hierbei wird typischerweise der Grenzwinkel der Totalreflektion bestimmt. Wenn beim Übergang der Lichtstrahlen von einem optisch dickeren Medium (z. B. Glasprisma) in ein optisch dünneres Medium (z. B. Flüssigkeit) der Einfallswinkel entsprechend groß ist, verlaufen die gebrochenen Lichtstrahlen an der Grenzfläche entlang – der Winkel im optisch dünneren Medium beträgt somit 90° (sin 90° = 1) – und die Lichtstrahlen treten dadurch nicht in das optisch dünnere Medium ein. Es erfolgt nur von einem Teil der Lichtstrahlen eine Reflektion ins optisch dickere Medium (Totalreflektion an der Grenzfläche).

Beim Abbé-Refraktometer erfolgt eine präzise Bestimmung des Grenzwinkels, indem eine dünne Flüssigkeitsschicht zwischen zwei Prismen aufgetragen wird. Da die Lichtbrechung nicht konstant ist, sondern stark von der Temperatur und der Wellenlänge des verwendeten Lichts abhängt, werden die Prismen auf die gewünschte Temperatur – üblicherweise 20°C – temperiert. Als Wellenlänge wird sich auf die Natrium-D-Linie (589 nm) bezogen, wobei meist weißes Licht im Beleuchtungsprisma verwendet wird und die D-Linie des Natriumlichts über einen optischen Filter herausgefiltert wird.

Während beim Digitalrefraktometer der Brechungsindex optoelektronisch bestimmt wird, muss beim Abbé-Refraktometer das Fadenkreuz am Okular eingestellt werden (schwarzer Bereich entspricht hierbei dem Grenzwinkel der Totalreflektion) und anschließend wird an der Skala der Brechungsindex abgelesen. Zusätzlich zur Skala für den Brechungsindex verfügen manche Geräte auch über eine Oechsle-Skala. Diese dient zur Zuckergehaltsbestimmung in Wein. Das gleiche Prinzip wird ebenfalls eingesetzt, um den Wassergehalt in Honig zu bestimmen.

Eigenschaften, die sich niemand wünscht: Tabletten, die bei der Entnahme aus dem Blister zerbröseln, oder solche, die sich kaum zerteilen lassen, oder gar andere, die „schwer im Magen liegen“! Und damit genau das alles nicht passiert, wird die galenische Beschaffenheit von festen Arzneiformen, bevor sie in den Verkehr gebracht werden, umfassend geprüft.

Friabilität, Bruchfestigkeit und Zerfallszeit geben Auskunft über die mechanische Festigkeit z. B. von Tabletten. Diese Parameter werden oft stark von den Einstellparametern bei der Produktion beeinflusst: etwa von der Presskraft bei der Herstellung oder von den eingesetzten Hilfsstoffen und Placebo-Bestandteilen. In Stabilitätsstudien wird zudem oftmals deutlich, dass im Laufe der Zeit Veränderungen in der Beschaffenheit und der Zusammensetzung der Probenmuster erfolgen, selbst wenn der Gehalt des Arzneimittelwirkstoffs konstant bleibt und sich dabei auch keine Abbauprodukte bilden. Ursache für ein Nachhärten von Tabletten oder aber für eine zunehmende Neigung zum Zerbröseln ist häufig eine Veränderung der Hilfsstoffe. Diese geht beispielsweise auf den Temperatureinfluss oder eine Wasseraufnahme aufgrund einer nicht hundertprozentig dichten Primärverpackung zurück.

Bei den beschriebenen galenischen Prüfungen handelt es sich um Standardverfahren, die im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) beschrieben sind. Hier nun eine kurze Beschreibung von Prüfungen, mit deren Hilfe Bruchfestigkeit, Zerfallszeit, Friabilität und Trocknungsverlust bestimmt werden.

Friabilität (Ph.Eur. 2.9.7)

Die Friabilität, bzw. der Abrieb, gibt an, wie anfällig die Oberfläche z. B. von Tabletten auf mechanische Belastungen oder Stöße reagiert, und wie leicht es daher auch zu Tablettenbrüchen oder Absplitterungen kommen kann. Ermittelt werden hierbei keine exakten physikalischen Werte; stattdessen prüft man die Veränderungen der Beschaffenheit über die Eingabe von Untersuchungsmustern in eine rotierende Trommel.

Da ein Film eine Tablette sowohl vor Abrieb als auch vor Absplitterungen schützt, wird die Friabilität nur von gepressten, nicht überzogenen Tabletten bestimmt. Außerdem wird sie teils auch vor der Befilmung von Tablettenkernen ermittelt, um Rückschlüsse auf die Lackier- und Dragierbarkeit zu erhalten. Durch Fall- und Rutschbewegungen innerhalb des Friabilitätstesters soll provoziert werden, dass sich die Probenmuster gegenseitig abschleifen, dass Bruchstücke absplittern, oder dass die Probenmuster sogar zerbrechen.

Die Proben werden nach der Prüfung einzeln auf offensichtliche Absplitterungen, Risse, Sprünge oder Brüche kontrolliert. Falls dies der Fall ist, gilt die Prüfung als „nicht bestanden“. Weisen die untersuchten Muster keine optischen Auffälligkeiten auf, wird der abriebbedingte Staub entfernt, die Muster werden erneut gewogen und der Masseverlust berechnet. Liegt dieser Verlust unterhalb des erlaubten Grenzwertes, gilt die Prüfung als „bestanden“.

Bruchfestigkeit (Ph.Eur. 2.9.8)

Umgangssprachlich werden „Härte“ und „Bruchfestigkeit“ häufig synonym verwendet. Dabei wird bei der Bruchfestigkeitsprüfung die Kraft gemessen, die notwendig ist, um z. B. eine Tablette unter definierten Bedingungen durch Druck zu zerbrechen. Der Bruchfestigkeitstester besteht aus zwei sich gegenüberliegenden Bruchbacken, zwischen die eine Tablette eingelegt wird. Die zum Zerbrechen der Tablette benötigte Kraft wird dann vom Bruchfestigkeitstester gemessen.

Ausgehend von den Parametern Tablettenform, Prägung und Bruchrille hat die Richtung, in der die Tablette zwischen die Bruchbacken gelegt wird, einen direkten Einfluss auf das Messergebnis. Ovale Tabletten oder Oblongtabletten können beispielsweise sowohl mit ihrer langen als auch mit ihrer kurzen Seite ins Messgerät eingelegt werden. Das Europäische Arzneibuch schreibt hier keine Richtung vor, sondern verweist nur darauf, dass die Tabletten immer in gleicher Ausrichtung gemessen werden müssen. Durchgesetzt hat sich allerdings, dass die Tablettenform Vorrang vor Prägung oder Bruchrille hat. Das heißt.: Längliche Tabletten werden mit parallel zu den Bruchbacken positionierter Bruchkerbe zwischen diese gelegt. Runde Tabletten mit Bruchkerbe werden hingegen so ausgerichtet, dass diese im 90-Grad-Winkel zu den Bruchbacken liegt.

Trocknungsverlust (Ph.Eur. 2.2.32)

Eine einfache Methode, den Wassergehalt in Fertigarzneimitteln zu bestimmen, besteht darin, den Trocknungsverlust zu ermitteln. Vereinfacht beschrieben, heißt das: Das Arzneimittel wird getrocknet, der Masseverlust gravimetrisch bestimmt. Das Wasser oder auch Reste anderer Lösungsmittel können aus dem Herstellungsprozess noch in den Fertigarzneimitteln enthalten sein. Wasser kann zudem als Verunreinigung (Feuchtigkeit) infolge der Lagerung des Bulks bis zur Verpackung aufgenommen werden oder auch bei weniger dichten Verpackungen während der Stabilitätsdauer ins Arzneimittel gelangen.

Die Vorgehensweise zur Bestimmung des Trocknungsverlusts von Wirkstoffen ist im Europäischen Arzneibuch beschrieben. Daran anlehnend orientiert sich die Handhabung bei den Fertigarzneimitteln. Um eine möglichst große Oberfläche zur besseren Verdunstung des Wassers zu erhalten, werden die Arzneimittel – meist Tabletten oder Kapselinhalte – zu Pulver verrieben. Eine vorgeschriebene Menge der Verreibung wird anschließend typischerweise in ein zuvor getrocknetes und gewogenes Wägeglas gegeben und im Trockenschrank getrocknet. Nach Beendigung der Trocknungszeit wird das Glas in einem Exsikkator abgekühlt und anschließend gewogen. Der Exsikkator enthält Trockenmittel, das verhindern soll, dass die getrocknete Substanz während der Abkühlzeit wieder Wasser aus der Umgebungsluft aufnimmt.

Da standardmäßig die gesamten, leicht flüchtigen Substanzen während des Trocknungsverlusts erfasst werden sollen, wird häufig bis zur Massekonstanz getrocknet. Dabei wird das Wägeglas nach dem Wiegen nochmals getrocknet, wiederum abgekühlt und erneut gewogen. Dieser Vorgang wird so oft wiederholt, bis zwei aufeinanderfolgende Wägungen maximal 0,5 mg voneinander abweichen: Damit ist die Massekonstanz erreicht.

Zerfallszeit von Tabletten und Kapseln (Ph.Eur. 2.9.1)

Während bei der Dissolutionsprüfung festgestellt werden soll, wie viel Wirkstoff sich innerhalb einer bestimmten Zeit aus dem Arzneimittel herauslöst, wird bei der Zerfallszeit der „mechanische“ Zerfall von Tabletten oder Kapseln bestimmt. Ein schneller mechanischer Zerfall begünstigt dabei die Wirkstofffreisetzung. Während der galenischen Entwicklung wird oft die Zerfallszeit getestet, um beispielsweise die optimale Presskraft bei der Tablettenproduktion festzustellen oder den Zerfall hemmenden oder fördernden Einfluss von Hilfsstoffen zu ermitteln.

Die nach europäischem Arzneibuch vorgegebenen Apparaturen sind genau genormt, um ein definiertes Verfahren sicherzustellen. Das Prüfmedium, standardmäßig Wasser, wird in einem 1-Liter-Becherglas auf 35 – 39°C temperiert. Ein Korb mit sechs (Apparatur A) oder drei (Apparatur B) Prüfröhrchen wird an die Apparatur eingehängt und ca. 30 mal pro Minute auf- und ab- bewegt. Die Prüfröhrchen haben auf der unteren Seite einen Siebboden und sind auf der oberen Seite offen. In die Prüfröhrchen wird jeweils eine Tablette oder Kapsel gegeben. Zur Beschwerung des Prüflings wird darauf eine Scheibe aus Kunststoff gesetzt, die ein Aufschwimmen verhindert. Durch die vertikalen Bewegungen und die gleichzeitige mechanische Beanspruchung sollen die Arzneimittel nahezu vollständig aufgelöst werden. Ein Rückstand von Kapselhülle oder weicher Matrix ohne fühlbar festen Kern darf dabei am Siebboden verbleiben. Die Prüfung der Zerfallszeit kann visuell oder durch automatische Detektion geschehen. Sie ist dann erfolgreich, wenn sämtliche Tabletten oder Kapseln innerhalb der vorgeschriebenen Zeit zerfallen sind.