Wirkstofffreisetzung aus transdermalen Pflastern

Bei der Qualitätskontrolle von Arzneimittel wird bei der Prüfung der einzelnen Parameter auf die Besonderheiten der jeweiligen Arzneiform eingegangen. Während von flüssigen oder halbfesten Arzneimitteln üblicherweise nicht geprüft wird, wie schnell der Wirkstoff aus dem Arzneimittel freigesetzt wird, ist dies bei festen Arzneiformen ein Freigabekriterium. Bei Tabletten und Kapseln wird durch Verwendung eines Prüfmediums mit einem bestimmten pH-Wert versucht, das pH-Milieu den entsprechenden Ort der Freisetzung nachzustellen. So wird für Wirkstoffe, die im Magen freisetzen, häufig 0,1 M Salzsäure wendet. Um die Freisetzung im Darm nachzuahmen, kommen typischerweise neutrale oder leicht alkalische Puffer zum Einsatz.

 

Wie sieht es nun bei transdermalen Pflastern (abgekürzt häufig als TTS von transdermales therapeutisches System) aus? Bei Matrixpflastern ist der Wirkstoff in einer Matrix enthalten, die auf eine Deckfolie (backing foil) aufgebracht wird und zur Anwendung direkt auf die Haut geklebt wird (Matrixpflaster). Die Haut nimmt dabei den vom Pflaster freigesetzten Wirkstoff auf, der von dort in den Blutkreislauf gelangt. Membranpflastern (Depotpflastern) enthalten den Wirkstoff in einem Depot, aus dem dieser kontrolliert über eine Membran an die Haut abgegeben wird.

Europäisches Arzneibuch (Ph. Eur.)

Die Arzneibücher tragen dieser anderen Art der Freisetzung Rechnung und daher wird der Wirkstofffreisetzung aus transdermalen Pflastern auch ein eigenes Kapitel gewidmet (Ph. Eur. 2.9.4) und auf die von oralen Arzneiformen unterschiedliche Aufnahme eingegangen. Anders als bei der Dissolution aus festen Arzneiformen, bei der die Körpertemperatur von 37° C nachgestellt wird, wird das Prüfmedium bei der Prüfung von transdermalen Pflastern nur auf 32,0° C erwärmt. Auch die zur Prüfung eingesetzten Apparaturen unterscheiden sich von denen der für die festen Arzneiformen vorgesehenen Geräte.

Amerikanisches Arzneibuch (USP)

Eines der wohl bekanntesten transdermalen Pflastern, dem Nikotinpflaster zur Rauchentwöhnung, ist mit einer eigenen Monographie im amerikanischen Arzneibuch (USP) zu finden. Des weiteren finden transdermale Pflaster Anwendung in der Schmerztherapie, als Hormonpräparate oder als Mittel gegen die Reisekrankheit. Allen Wirkstoffen, die als transdermale Pflaster verabreicht werden können, ist gemein, dass sie schon in niedrigen Dosierungen wirken – bei weniger hochwirksamen Arzneimitteln müsste ansonsten große Teile der Haut mit einem Pflaster bedeckt werden.

Freisetzungsscheibe (Paddle over Disk)

Bei der im Europäischen Arzneibuch beschriebenen Methode mit der Freisetzungsscheibe (Paddle over Disk), kommt das von der Wirkstofffreisetzung von festen Arzneiformen bekannte Dissolutionsgerät mit Rührstab (Paddle) zusammen mit einer Freisetzungsschreibe aus rostfreiem Stahl mit Drahtgewebe zum Einsatz. Die Größe der Scheibe (Durchmesser: 41,2 mm) wie auch des Maschengewebes (Maschenweite: 125 µm) sind dabei genau definiert. Auf die Scheibe wird mit einem Kleber oder einem doppelseitigen Klebeband das Pflaster mit der wirkstoffhaltigen Seite nach oben angebracht, wobei beachtet werden muss, dass keine Falten auf dem Pflaster gebildet werden oder Luftblasen zwischen Scheibe und Pflaster eingeschlossen sind. Dabei darf das Pflaster nicht über die Scheibe hinausragen und wird ggf. auf eine definierte Größe gestanzt oder zugeschnitten. Dies darf allerdings nur bei Matrixpflastern erfolgen, da bei Membranpflastern ansonsten das Depot zerstört und somit die komplette Wirkstoffmenge auf einmal freigesetzt würde.

 

Vor Start der Dissolution wird die Scheibe mit dem draufklebenden Pflaster an den Boden in den mit Prüfmedium gefüllten Dissolutionstopf gegeben. Der Rührstab wird anschließend mit einer bestimmten Umdrehungsgeschwindigkeit in Rotation versetzt. Zuvor wurde der Rührstab von der Höhe so eingestellt, dass die Freisetzungsscheibe einen Abstand von 2,5 cm zum unteren Ende des Rührblatts hat.

 

Zu mehreren festgelegten Zeitpunkten – da es sich um retardierende Arzneimittelzubereitungen handelt und der Wirkstoff über mehrere Stunden oder sogar Tage freigesetzt wird – wird für ein Dissolutionsprofil jeweils eine definierte Menge an Probelösung entnommen und aufgrund der meist geringen Probenkonzentration weiter mit einer HPLC-Methode bestimmt. Als Ergebnis wird die Freisetzungsrate (mg Wirkstoff / cm² / h) angegeben.

Extraktionszelle (Cell Method)

Nach einem ähnlichen Prinzip funktioniert die im Arzneibuch beschriebene Extraktionszelle. Anstelle das Pflaster auf eine Scheibe zu kleben, wird das Pflaster zwischen einer ringförmigen Halterung und einer ebenfalls ringförmigen Abdeckung eingespannt. Für unterschiedliche Pflastergrößen kommen hierbei unterschiedlich Größen von Extraktionszellen zum Einsatz. Falls das Prüfmedium die Freisetzung des Pflasters negativ beeinflusst, kann auch eine Membran auf dem Pflaster angebracht werden, so dass das Pflaster keinen direkten Kontakt zur Prüflösung besitzt. Wie bei der Methode Paddle Over Disk wird für die Durchmischung im Dissolutionstopf der von der Wirkstofffreisetzung von festen Arzneiformen bekannte der Rührstab (Paddle) verwendet.

Rotierender Zylinder (Rotating Cylinder)

Nach einer etwas anderen Art funktioniert der Rotierende Zylinder. Anstelle des Rührstabes wird in die Dissolutionsapparatur ein Zylinder eingesetzt. Das Transdermale Pflaster wird auf eine Membran geklebt und die Membran wiederum mit doppelseitigem Klebeband oder einem Kleber auf die Außenseite des Zylinders angebracht – wie bei den anderen Methoden zeigt auch hier die Freisetzungsseite nach außen. Der Zylinder wird nun bei einer definierten Umdrehungszahl in Rotation versetzt.

 

Für die Freisetzung von transdermalen Pflastern können auch weitere Apparaturen zum Einsatz kommen. Das amerikanische Arzneibuch (USP <724> Drug Release) beschreibt neben der Methode „Paddle Over Disk“ und dem „Rotierenden Zylinder“ weitere Freisetzungsapparaturen.

Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen und transdermalen Pflastern im Vergleich

	feste Arzneiformen	Transdermale Pflaster
Ph. Eur.-Kapitel	2.9.3 Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen	2.9.4 Wirkstofffreisetzung aus Transdermalen Pflastern
USP-Kapitel	<711> Dissolution	<724> Drug Release
Apparaturen nach Ph. Eur.	Blattrührer (Paddle) Drehkörbchen (Basket) eintauchender Zylinder Durchflusszelle	Freisetzungsscheibe (Paddle over Disk) Extraktionszelle Rotierender Zylinder
Temperatur	37,0 ± 0,5° C	32,0 ± 0,5° C
Auswertung	Freisetzung (% freigesetzter Wirkstoffe)	Freisetzungsgeschwindigkeit (mg Wirkstoff / cm² / h)