Lieber Geschäftspartner,
nun ist wieder Zeit vergangen und Sie haben sicher wieder neue Fragen. Diese beantworten wir gerne im direkten Gespräch live auf der LabSupply im schönen Freiburg/Breisgau am 23.10.24.
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Wir freuen uns auf Ihren Besuch!
Zur Sicherstellung der Wirksamkeit und Qualität von Arzneimitteln schreibt der Gesetzgeber den Arzneimittelherstellern unter anderem die Durchführung von Stabilitätsstudien vor. Gemäß GMP-Leitfaden müssen dabei nicht nur Fertigarzneimittel, sondern auch länger gelagerte Zwischenprodukte auf ihre Stabilität bei der Lagerung unter fest definierten Bedingungen überprüft werden. Mit Hilfe dieser Stabilitätsstudien soll belegt werden, dass die Produkte während der gesamten Dauer der deklarierten Haltbarkeit ihre Spezifikationen unter den Lagerungsbedingungen erfüllen, die ihrer Kennzeichnung entsprechen. Das bedeutet, dass die Produkte ebenso wirksam wie unbedenklich sind, dies gerade auch im Hinblick auf potenzielle Veränderungen in der Zusammensetzung.
Dazu müssen die chemischen, physikalischen und mikrobiologischen Eigenschaften der Produkte, wie z. B. Reinheit, Gehalt und Freisetzungsverhalten, im Zeitverlauf untersucht werden. Den Rahmen – d. h. unter welchen Bedingungen die Probenmuster gelagert, und in welchen zeitlichen Abständen Analysen durchgeführt werden sollen – liefern die Richtlinien der ICH im Kapitel Q1 (Q5C für biotechnologische Produkte).
| Richtlinien | Dokument | Titel |
|---|---|---|
| ICH | Q1A | Stability Testing of New Drugs and Products |
| Q1B | Photostability Testing of New Drug Substances and Products | |
| Q1C | Stability Testing for New Dosage Forms | |
| Q1D | Bracketing and Matrixing – Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products | |
| Q1E | Evaluation of Stability Data | |
| Q1F | Stability Data – Package for Registration in Climatic Zones III and IV (zurückgezogen) | |
| Q5C | Quality of Biotechnological Products – Stability Testing of Biotechnological / Biological Products | |
| Aide Memoire (ZLG) | 07120102 | Überwachung von Arzneimittelherstellern |
| FDA | 21 CRF §211 | 211.137 Expiration dating |
| 211.166 Stability testing | ||
| 211.170 Reserve samples |
Ein mögliches Studiendesign für die Klimazonen I+II, die in Europa, Japan und den USA vorherrschen, ist in Tabelle 2 abgebildet. Mit den simulierten klimatischen Worst-Case-Bedingungen sollen potenzielle Produktveränderungen ermittelt werden. Dabei können unter anderem
| Lagerbedingungen | Bezeichnung | Einlagerungsdauer |
|---|---|---|
| 25°C / 60 % RH | Langzeitprüfung | 36 – 60 Monate |
| 30°C / 65 % RH | Intermediäre Bedingungen | 6 – 12 Monate |
| 40°C / 75 % RH | Beschleunigte Bedingungen | 6 Monate |
Die Studiendesigns werden entsprechend der Zielsetzung angepasst. So wird unterschieden zwischen
Jede dieser Prüfungen folgt dabei anderen Zielsetzungen. Bei exploratorischen Studien wird meist nach der passenden Formulierung oder Verpackung gesucht; dazu werden Daten zum Einfluss bestimmter Parameter im Hinblick auf die Stabilität gesammelt. Für die Zulassung und Folgeüberwachung müssen zu festgelegten Zeitpunkten Probenmuster untersucht werden. Dabei ist eine Mindestanzahl an Untersuchungszeitpunkten und Chargen vorgegeben. Zweck des fortlaufenden Stabilitätsprogramms ist es, das Produkt während seiner Haltbarkeitsdauer zu überwachen. Innerhalb dieses Zeitraums wird festgestellt, ob es die Spezifikationen unter den Lagerungsbedingungen erfüllt, die seiner Kennzeichnung entsprechen, und ob dies auch für die gesamte Haltbarkeitsdauer erwartet werden kann. Die In-Use-Stabilitätsprüfung simuliert eine Anbruchstabilität und wird am Ende der Laufzeit durchgeführt.
HHAC stellt für alle erforderlichen Klimabedingungen Einlagerungsmöglichkeiten in qualifizierten Klimaeinrichtungen zur Verfügung. Als besonderes „Schmankerl“ bieten wir auch die Klimaeinlagerung von Betäubungsmitteln in unserem speziell dafür errichteten Wertschutzraum an. Dieser Wertschutzraum ist mit einem Zutrittsbeschränkungssystem ausgerüstet und zudem über ein Alarmsystem direkt mit der örtlichen Polizeidienststelle verbunden. Er erfüllt sämtliche regulatorischen Anforderungen, sodass HHAC bei BtM-Stoffen wie auch -Mengen größtmögliche Flexibilität im Einsatz besitzt.
Unser Labor ist ebenfalls ausgerüstet, um Photostabilitätsprüfungen unter definierten Klimabedingungen und Stresstests unter speziellen Klimabedingungen und Belastungen vorzunehmen.
Für die Bestimmung der Transport-Stabilität werden sogenannte Schaukelstudien (Freeze/Thaw) durchgeführt. Hierbei wird das Produkt abwechselnd bei niedrigeren Temperaturen (bis zu -20°C) und bei höheren Temperaturen (bis zu 40°C) gelagert.
Alle Klimaeinrichtungen zur Lagerung von Prüfmustern werden von einem zentralen elektronischen System überwacht, das bei Fehlfunktionen und Grenzwertüberschreitungen sofort die verantwortlichen Mitarbeiter alarmiert. Diese kümmern die sich dann umgehend um die Behebung der anfallenden Probleme.
HHAC unterstützt Sie in allen Aspekten und Phasen der Stabilitätsprüfung (Klimaeinlagerung). Dazu gehören:
Abbildung 1: Wertschutzraum mit Klimaschränken für unterschiedliche Einlagerungsbedingungen
Das Seminar „Die Leitung der Qualitätskontrolle“ von Concept Heidelberg findet vom 25.09-26.09.24 im Mercure Hotel am Rathaus Mannheim statt.
Als HHAC Dr. Heusler GmbH freuen wir uns mit Meryam Mentgen -Wolny dabei sein zu dürfen!
Wir freuen uns auf ein Kennenlernen und intensive Fachgespräche
https://www.gmp-navigator.com/seminare/gmp-seminar-konferenz/die-leitung-der-qualitaetskontrolle
Meryam Mentgen-Wolny und Robert Scheurle sind heute auf der LAB-Supply in Innsbruck, der Fachmesse für Analytik, Labortechnik, Laborchemikalien und Life Science.
Frau Mentgen-Wolny wird hier um 13.30 h einen Vortrag über die Implementierung und Verifizierung von Prüfverfahren bei Arzneibuchmethoden halten.
Darüber hinaus sind Frau Mentgen-Wolny und Herr Scheurle am Messestand anzutreffen und freuen sich über Ihren Besuch.
Sie finden uns im Congress Innsbruck, Rennweg 3 in 6020 Innsbruck.
Wir suchen derzeit für unser hochmotiviertes Team schnellstmöglich Verstärkung:
Chemielaborant/Laborant (m/w/d)
Ihre Aufgaben in unserem Team:
– Unterstützung des Teams bei der Vorbereitung und Durchführung analytischer Verfahren
– Nach Einarbeitung eigenständige Durchführung, Auswertung und Dokumentation der Ergebnisse in der Routineanalytik und Methodenentwicklung
– Betreuung und Wartung von Analysegeräten
Das sollten Sie mitbringen:
– Abgeschlossene Berufsausbildung als Chemie-/Biologielaborant, oder vergleichbar
– Ergebnisorientierte und sorgfältige Arbeitsweise
– Sprachkenntnisse in Englisch sind wünschenswert
– Sicherer Umgang mit Officeanwendungen
– Sie kommunizieren proaktiv und arbeiten gerne im Team
Wir bieten Ihnen dafür:
– Abwechslungsreiche und anspruchsvolle Aufgaben in der Analytik
– Möglichkeiten zum Einbringen eigener Ideen und Optimierungen aufgrund flacher Hierarchien
– Gute Arbeitsatmosphäre in einem motivierten Team
– Attraktive Lage Stutensee mit direkter Anbindung an das S-Bahnnetz
– Bezuschussung des Tickets für den öffentlichen Nahverkehr
– Flexibles Arbeiten in Gleitzeit
– 30 Tage Urlaub
– Fortbildungsmöglichkeiten
– Mitarbeiterversorgungspaket inklusive betriebliche Altersvorsorge,
Weitere Informationen:
– Anstellungsbeginn: zum nächstmöglichen Zeitpunkt
– Anstellungsdauer: unbefristet
– Arbeitszeit: Vollzeit oder Teilzeit
Das spricht Sie an? Dann würden wir Sie gerne kennenlernen!
Bitte schicken Sie uns Ihre Bewerbung per E-Mail als PDF-Datei an:
Robert Scheurle (robert.scheurle@hhac.de)
Bei der Qualitätskontrolle von Arzneimittel wird bei der Prüfung der einzelnen Parameter auf die Besonderheiten der jeweiligen Arzneiform eingegangen. Während von flüssigen oder halbfesten Arzneimitteln üblicherweise nicht geprüft wird, wie schnell der Wirkstoff aus dem Arzneimittel freigesetzt wird, ist dies bei festen Arzneiformen ein Freigabekriterium. Bei Tabletten und Kapseln wird durch Verwendung eines Prüfmediums mit einem bestimmten pH-Wert versucht, das pH-Milieu den entsprechenden Ort der Freisetzung nachzustellen. So wird für Wirkstoffe, die im Magen freisetzen, häufig 0,1 M Salzsäure wendet. Um die Freisetzung im Darm nachzuahmen, kommen typischerweise neutrale oder leicht alkalische Puffer zum Einsatz.
Wie sieht es nun bei transdermalen Pflastern (abgekürzt häufig als TTS von transdermales therapeutisches System) aus? Bei Matrixpflastern ist der Wirkstoff in einer Matrix enthalten, die auf eine Deckfolie (backing foil) aufgebracht wird und zur Anwendung direkt auf die Haut geklebt wird (Matrixpflaster). Die Haut nimmt dabei den vom Pflaster freigesetzten Wirkstoff auf, der von dort in den Blutkreislauf gelangt. Membranpflastern (Depotpflastern) enthalten den Wirkstoff in einem Depot, aus dem dieser kontrolliert über eine Membran an die Haut abgegeben wird.
Die Arzneibücher tragen dieser anderen Art der Freisetzung Rechnung und daher wird der Wirkstofffreisetzung aus transdermalen Pflastern auch ein eigenes Kapitel gewidmet (Ph. Eur. 2.9.4) und auf die von oralen Arzneiformen unterschiedliche Aufnahme eingegangen. Anders als bei der Dissolution aus festen Arzneiformen, bei der die Körpertemperatur von 37° C nachgestellt wird, wird das Prüfmedium bei der Prüfung von transdermalen Pflastern nur auf 32,0° C erwärmt. Auch die zur Prüfung eingesetzten Apparaturen unterscheiden sich von denen der für die festen Arzneiformen vorgesehenen Geräte.
Eines der wohl bekanntesten transdermalen Pflastern, dem Nikotinpflaster zur Rauchentwöhnung, ist mit einer eigenen Monographie im amerikanischen Arzneibuch (USP) zu finden. Des weiteren finden transdermale Pflaster Anwendung in der Schmerztherapie, als Hormonpräparate oder als Mittel gegen die Reisekrankheit. Allen Wirkstoffen, die als transdermale Pflaster verabreicht werden können, ist gemein, dass sie schon in niedrigen Dosierungen wirken – bei weniger hochwirksamen Arzneimitteln müsste ansonsten große Teile der Haut mit einem Pflaster bedeckt werden.
Bei der im Europäischen Arzneibuch beschriebenen Methode mit der Freisetzungsscheibe (Paddle over Disk), kommt das von der Wirkstofffreisetzung von festen Arzneiformen bekannte Dissolutionsgerät mit Rührstab (Paddle) zusammen mit einer Freisetzungsschreibe aus rostfreiem Stahl mit Drahtgewebe zum Einsatz. Die Größe der Scheibe (Durchmesser: 41,2 mm) wie auch des Maschengewebes (Maschenweite: 125 µm) sind dabei genau definiert. Auf die Scheibe wird mit einem Kleber oder einem doppelseitigen Klebeband das Pflaster mit der wirkstoffhaltigen Seite nach oben angebracht, wobei beachtet werden muss, dass keine Falten auf dem Pflaster gebildet werden oder Luftblasen zwischen Scheibe und Pflaster eingeschlossen sind. Dabei darf das Pflaster nicht über die Scheibe hinausragen und wird ggf. auf eine definierte Größe gestanzt oder zugeschnitten. Dies darf allerdings nur bei Matrixpflastern erfolgen, da bei Membranpflastern ansonsten das Depot zerstört und somit die komplette Wirkstoffmenge auf einmal freigesetzt würde.
Vor Start der Dissolution wird die Scheibe mit dem draufklebenden Pflaster an den Boden in den mit Prüfmedium gefüllten Dissolutionstopf gegeben. Der Rührstab wird anschließend mit einer bestimmten Umdrehungsgeschwindigkeit in Rotation versetzt. Zuvor wurde der Rührstab von der Höhe so eingestellt, dass die Freisetzungsscheibe einen Abstand von 2,5 cm zum unteren Ende des Rührblatts hat.
Zu mehreren festgelegten Zeitpunkten – da es sich um retardierende Arzneimittelzubereitungen handelt und der Wirkstoff über mehrere Stunden oder sogar Tage freigesetzt wird – wird für ein Dissolutionsprofil jeweils eine definierte Menge an Probelösung entnommen und aufgrund der meist geringen Probenkonzentration weiter mit einer HPLC-Methode bestimmt. Als Ergebnis wird die Freisetzungsrate (mg Wirkstoff / cm² / h) angegeben.
Nach einem ähnlichen Prinzip funktioniert die im Arzneibuch beschriebene Extraktionszelle. Anstelle das Pflaster auf eine Scheibe zu kleben, wird das Pflaster zwischen einer ringförmigen Halterung und einer ebenfalls ringförmigen Abdeckung eingespannt. Für unterschiedliche Pflastergrößen kommen hierbei unterschiedlich Größen von Extraktionszellen zum Einsatz. Falls das Prüfmedium die Freisetzung des Pflasters negativ beeinflusst, kann auch eine Membran auf dem Pflaster angebracht werden, so dass das Pflaster keinen direkten Kontakt zur Prüflösung besitzt. Wie bei der Methode Paddle Over Disk wird für die Durchmischung im Dissolutionstopf der von der Wirkstofffreisetzung von festen Arzneiformen bekannte der Rührstab (Paddle) verwendet.
Nach einer etwas anderen Art funktioniert der Rotierende Zylinder. Anstelle des Rührstabes wird in die Dissolutionsapparatur ein Zylinder eingesetzt. Das Transdermale Pflaster wird auf eine Membran geklebt und die Membran wiederum mit doppelseitigem Klebeband oder einem Kleber auf die Außenseite des Zylinders angebracht – wie bei den anderen Methoden zeigt auch hier die Freisetzungsseite nach außen. Der Zylinder wird nun bei einer definierten Umdrehungszahl in Rotation versetzt.
Für die Freisetzung von transdermalen Pflastern können auch weitere Apparaturen zum Einsatz kommen. Das amerikanische Arzneibuch (USP <724> Drug Release) beschreibt neben der Methode „Paddle Over Disk“ und dem „Rotierenden Zylinder“ weitere Freisetzungsapparaturen.
| feste Arzneiformen | Transdermale Pflaster | |
| Ph. Eur.-Kapitel | 2.9.3 Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen | 2.9.4 Wirkstofffreisetzung aus Transdermalen Pflastern |
| USP-Kapitel | <711> Dissolution | <724> Drug Release |
| Apparaturen nach Ph. Eur. | Blattrührer (Paddle) Drehkörbchen (Basket) eintauchender Zylinder Durchflusszelle |
Freisetzungsscheibe (Paddle over Disk) Extraktionszelle Rotierender Zylinder |
| Temperatur | 37,0 ± 0,5° C | 32,0 ± 0,5° C |
| Auswertung | Freisetzung (% freigesetzter Wirkstoffe) |
Freisetzungsgeschwindigkeit (mg Wirkstoff / cm² / h) |
Qualifyze ist der größte Third Party Audit-Anbieter weltweit und schafft Vertrauen in weltweite Lieferketten. Unsere Kunden haben deshalb Qualifyze beauftragt, uns als Partner zu auditieren. Die Umsetzung der GMP-Anforderungen im Labor und Qualitätsmanagement wurde auf Herz und Nieren geprüft und das Audit mit Platin-Auszeichnung bestanden.
Darauf sind wir als Team stolz und arbeiten mit Hochdruck daran, der Auszeichnung auch zukünftig gerecht zu werden.
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Das Tandem Robert Scheurle – Thomas Walter sichert zukünftig die Doppelspitze der HHAC Dr. Heusler GmbH in Stutensee.
Robert Scheurle wird als neuer Geschäftsführer die Bereiche Verwaltung, Marketing & Sales, das Tagesgeschäft und die Geschäftsentwicklung übernehmen. Thomas Walter wird weiterhin den operativen Laborbetrieb leiten.
Die Position im Vorstand des CEC-Cleaning Excellence Center e.V. wird Robert Scheurle beibehalten und dadurch die HHAC Dr. Heusler GmbH mit wertvollen Impulsen weiter entwickeln und den guten Ruf und den Kunden- und Bekanntheitsgrad stetig erweitern.
Die starke Kombination aus Analytik und Klimaeinlagerung von Betäubungsmitteln bieten wir für Sie seit Jahren an und blicken daher auf eine Menge Expertise und Erfahrung zurück.
Da unser speziell für die Aufbewahrung von Betäubungsmitteln errichteter Wertschutzraum die höchsten Anforderungen der Bundesopiumstelle erfüllt, sind sowohl Analytik als auch Einlagerung eines größtmöglichen Spektrums an verschiedenen Stoffen und Mengen bei uns realisierbar. So sparen Sie mit HHAC das mehrfache Ausfüllen von BtM-Abgabebelegen sowie die Versandwege, ein echter Gewinn!
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Wie bei der Qualitätskontrolle von festen Arzneimitteln üblich, so zählt auch bei transdermalen Pflastern die Prüfung der Wirkstofffreisetzung zu den Freigabekriterien. Matrixpflaster enthalten den Wirkstoff in einer Matrix, die zur Anwendung direkt auf die Haut geklebt wird und mit einer Deckfolie (backing foil / backing layer) abgedeckt ist. Membranpflaster hingegen enthalten den Wirkstoff in einem Depot, aus dem dieser kontrolliert über eine Membran an die Haut abgegeben wird.
Die Arzneibücher tragen der Art der Freisetzung Rechnung, sind aber noch nicht harmonisiert:
USP <724>, Drug Release, beschreibt:
In Ph.Eur. 2.9.4., Dissolution test for patches, sind ebenfalls drei Methoden beschrieben:
Bei allen Methoden wird entweder das Paddle oder der Zylinder mit einer definierten Umdrehungszahl in Rotation versetzt, zu festgelegten Zeitpunkten wird eine definierte Menge an Probelösung entnommen und die Freisetzungsrate (mg Wirkstoff / cm² / h) wird mit einer geeigneten instrumentellen Methode (HPLC, UV-Absorptionsspektrophotometrie) bestimmt.
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