Galenische Prüfungen – Teil 1
Eigenschaften, die sich niemand wünscht: Tabletten, die bei der Entnahme aus dem Blister zerbröseln, oder solche, die sich kaum zerteilen lassen, oder gar andere, die „schwer im Magen liegen“! Und damit genau das alles nicht passiert, wird die galenische Beschaffenheit von festen Arzneiformen, bevor sie in den Verkehr gebracht werden, umfassend geprüft.
Friabilität, Bruchfestigkeit und Zerfallszeit geben Auskunft über die mechanische Festigkeit z. B. von Tabletten. Diese Parameter werden oft stark von den Einstellparametern bei der Produktion beeinflusst: etwa von der Presskraft bei der Herstellung oder von den eingesetzten Hilfsstoffen und Placebo-Bestandteilen. In Stabilitätsstudien wird zudem oftmals deutlich, dass im Laufe der Zeit Veränderungen in der Beschaffenheit und der Zusammensetzung der Probenmuster erfolgen, selbst wenn der Gehalt des Arzneimittelwirkstoffs konstant bleibt und sich dabei auch keine Abbauprodukte bilden. Ursache für ein Nachhärten von Tabletten oder aber für eine zunehmende Neigung zum Zerbröseln ist häufig eine Veränderung der Hilfsstoffe. Diese geht beispielsweise auf den Temperatureinfluss oder eine Wasseraufnahme aufgrund einer nicht hundertprozentig dichten Primärverpackung zurück.
Bei den beschriebenen galenischen Prüfungen handelt es sich um Standardverfahren, die im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) beschrieben sind. Hier nun eine kurze Beschreibung von Prüfungen, mit deren Hilfe Bruchfestigkeit, Zerfallszeit, Friabilität und Trocknungsverlust bestimmt werden.
Friabilität (Ph.Eur. 2.9.7)
Die Friabilität, bzw. der Abrieb, gibt an, wie anfällig die Oberfläche z. B. von Tabletten auf mechanische Belastungen oder Stöße reagiert, und wie leicht es daher auch zu Tablettenbrüchen oder Absplitterungen kommen kann. Ermittelt werden hierbei keine exakten physikalischen Werte; stattdessen prüft man die Veränderungen der Beschaffenheit über die Eingabe von Untersuchungsmustern in eine rotierende Trommel.
Da ein Film eine Tablette sowohl vor Abrieb als auch vor Absplitterungen schützt, wird die Friabilität nur von gepressten, nicht überzogenen Tabletten bestimmt. Außerdem wird sie teils auch vor der Befilmung von Tablettenkernen ermittelt, um Rückschlüsse auf die Lackier- und Dragierbarkeit zu erhalten. Durch Fall- und Rutschbewegungen innerhalb des Friabilitätstesters soll provoziert werden, dass sich die Probenmuster gegenseitig abschleifen, dass Bruchstücke absplittern, oder dass die Probenmuster sogar zerbrechen.
Die Proben werden nach der Prüfung einzeln auf offensichtliche Absplitterungen, Risse, Sprünge oder Brüche kontrolliert. Falls dies der Fall ist, gilt die Prüfung als „nicht bestanden“. Weisen die untersuchten Muster keine optischen Auffälligkeiten auf, wird der abriebbedingte Staub entfernt, die Muster werden erneut gewogen und der Masseverlust berechnet. Liegt dieser Verlust unterhalb des erlaubten Grenzwertes, gilt die Prüfung als „bestanden“.
Bruchfestigkeit (Ph.Eur. 2.9.8)
Umgangssprachlich werden „Härte“ und „Bruchfestigkeit“ häufig synonym verwendet. Dabei wird bei der Bruchfestigkeitsprüfung die Kraft gemessen, die notwendig ist, um z. B. eine Tablette unter definierten Bedingungen durch Druck zu zerbrechen. Der Bruchfestigkeitstester besteht aus zwei sich gegenüberliegenden Bruchbacken, zwischen die eine Tablette eingelegt wird. Die zum Zerbrechen der Tablette benötigte Kraft wird dann vom Bruchfestigkeitstester gemessen.
Ausgehend von den Parametern Tablettenform, Prägung und Bruchrille hat die Richtung, in der die Tablette zwischen die Bruchbacken gelegt wird, einen direkten Einfluss auf das Messergebnis. Ovale Tabletten oder Oblongtabletten können beispielsweise sowohl mit ihrer langen als auch mit ihrer kurzen Seite ins Messgerät eingelegt werden. Das Europäische Arzneibuch schreibt hier keine Richtung vor, sondern verweist nur darauf, dass die Tabletten immer in gleicher Ausrichtung gemessen werden müssen. Durchgesetzt hat sich allerdings, dass die Tablettenform Vorrang vor Prägung oder Bruchrille hat. Das heißt.: Längliche Tabletten werden mit parallel zu den Bruchbacken positionierter Bruchkerbe zwischen diese gelegt. Runde Tabletten mit Bruchkerbe werden hingegen so ausgerichtet, dass diese im 90-Grad-Winkel zu den Bruchbacken liegt.
Trocknungsverlust (Ph.Eur. 2.2.32)
Eine einfache Methode, den Wassergehalt in Fertigarzneimitteln zu bestimmen, besteht darin, den Trocknungsverlust zu ermitteln. Vereinfacht beschrieben, heißt das: Das Arzneimittel wird getrocknet, der Masseverlust gravimetrisch bestimmt. Das Wasser oder auch Reste anderer Lösungsmittel können aus dem Herstellungsprozess noch in den Fertigarzneimitteln enthalten sein. Wasser kann zudem als Verunreinigung (Feuchtigkeit) infolge der Lagerung des Bulks bis zur Verpackung aufgenommen werden oder auch bei weniger dichten Verpackungen während der Stabilitätsdauer ins Arzneimittel gelangen.
Die Vorgehensweise zur Bestimmung des Trocknungsverlusts von Wirkstoffen ist im Europäischen Arzneibuch beschrieben. Daran anlehnend orientiert sich die Handhabung bei den Fertigarzneimitteln. Um eine möglichst große Oberfläche zur besseren Verdunstung des Wassers zu erhalten, werden die Arzneimittel – meist Tabletten oder Kapselinhalte – zu Pulver verrieben. Eine vorgeschriebene Menge der Verreibung wird anschließend typischerweise in ein zuvor getrocknetes und gewogenes Wägeglas gegeben und im Trockenschrank getrocknet. Nach Beendigung der Trocknungszeit wird das Glas in einem Exsikkator abgekühlt und anschließend gewogen. Der Exsikkator enthält Trockenmittel, das verhindern soll, dass die getrocknete Substanz während der Abkühlzeit wieder Wasser aus der Umgebungsluft aufnimmt.
Da standardmäßig die gesamten, leicht flüchtigen Substanzen während des Trocknungsverlusts erfasst werden sollen, wird häufig bis zur Massekonstanz getrocknet. Dabei wird das Wägeglas nach dem Wiegen nochmals getrocknet, wiederum abgekühlt und erneut gewogen. Dieser Vorgang wird so oft wiederholt, bis zwei aufeinanderfolgende Wägungen maximal 0,5 mg voneinander abweichen: Damit ist die Massekonstanz erreicht.
Zerfallszeit von Tabletten und Kapseln (Ph.Eur. 2.9.1)
Während bei der Dissolutionsprüfung festgestellt werden soll, wie viel Wirkstoff sich innerhalb einer bestimmten Zeit aus dem Arzneimittel herauslöst, wird bei der Zerfallszeit der „mechanische“ Zerfall von Tabletten oder Kapseln bestimmt. Ein schneller mechanischer Zerfall begünstigt dabei die Wirkstofffreisetzung. Während der galenischen Entwicklung wird oft die Zerfallszeit getestet, um beispielsweise die optimale Presskraft bei der Tablettenproduktion festzustellen oder den Zerfall hemmenden oder fördernden Einfluss von Hilfsstoffen zu ermitteln.
Die nach europäischem Arzneibuch vorgegebenen Apparaturen sind genau genormt, um ein definiertes Verfahren sicherzustellen. Das Prüfmedium, standardmäßig Wasser, wird in einem 1-Liter-Becherglas auf 35 – 39°C temperiert. Ein Korb mit sechs (Apparatur A) oder drei (Apparatur B) Prüfröhrchen wird an die Apparatur eingehängt und ca. 30 mal pro Minute auf- und ab- bewegt. Die Prüfröhrchen haben auf der unteren Seite einen Siebboden und sind auf der oberen Seite offen. In die Prüfröhrchen wird jeweils eine Tablette oder Kapsel gegeben. Zur Beschwerung des Prüflings wird darauf eine Scheibe aus Kunststoff gesetzt, die ein Aufschwimmen verhindert. Durch die vertikalen Bewegungen und die gleichzeitige mechanische Beanspruchung sollen die Arzneimittel nahezu vollständig aufgelöst werden. Ein Rückstand von Kapselhülle oder weicher Matrix ohne fühlbar festen Kern darf dabei am Siebboden verbleiben. Die Prüfung der Zerfallszeit kann visuell oder durch automatische Detektion geschehen. Sie ist dann erfolgreich, wenn sämtliche Tabletten oder Kapseln innerhalb der vorgeschriebenen Zeit zerfallen sind.
